Lokal leri Evre KHDAK Definitif KTRT ve Definitif

Lokal İleri Evre KHDAK Definitif KT-RT ve Definitif RT Planlaması Dr Pervin HÜRMÜZ Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi A. D.

İçerik • Lokal İleri Evre KHDAK Definitif KT-RT • İndüksiyon • Eşzamanlı • Adjuvan • Definitif RT planlama • OER ler. . • Tutulmuş Alan vs. Elektif Nodal Işınlama • 3 B, IMRT, VMAT,

Lokal İleri Evre KHDAK Definitif KT-RT

Epidemiyoloji

Evre Gruplaması

Bildiklerimiz • Erken evre hastalıkta standart tedavi cerrahi • Evre III KHDAK heterojen bir grup • Multidisipliner yaklaşım önemli

Nasıl Tedavi Edelim? a) b) c) d) e) Radyoterapi (RT) Definitif kemoradyoterapi (KRT) Neoadjuvan KRT Cerrahi Neoadjuvan KT KRT±Cerrahi

RT vs. KRT • Lokal ileri evre KHDAK’de küratif RT GS arttırır • RTOG 73 -01 çalışmasında konvansiyonel 60 Gy RT GS ve LK arttırır • GS, LBK, UMS düşük • KT eklenebilir! Roswit ve ark 1968

KT ve RT • İlk çalışmalar ümit verici değil • KT’nin RT’den sonra uygulanması sonucunda RT sonrası akciğerlerde bozulan kan akımı nedeniyle KT’nin etkinliğini yeterince gösterememesi • O dönemde kullanılan daha az etkin KT ajanları olabilir • Sisplatin bazlı KT’ler ile sağkalımda artış

Faz III Çalışmalar Ardışık KT+RT vs. Yalnızca RT Çalışma Kollar Hasta sayısı KT Şeması RT dozu (Gy) Ortanca sağkalım 2 y GS (%) 5 y GS (%) p değeri Le Chevalier ve 1. RT ark. 2. KT→RT→KT 177 176 vindesin, siklofosfamid, sisplatin, lomustine SC 65 - 14 21 4* 12* 0. 02 Morton ve ark. 1. RT 2. KT→RT 58 56 Metotreksat, doksorubisin, siklofosfamid, lomustine 60 60 313 gün 317 gün 16 21 7 5 0. 002 Sause ve ark. 1. KT→RT 2. RT 3. RT 152 154 152 Sisplatin, vinblastin 60 HF 69, 6 60 13, 2 ay 11, 4 ay 32 24 19 8 6 5 0. 04 Dillman ve ark. 1. KT→RT 2. RT 78 77 Sisplatin, vinblastin 60 60 13, 7 ay 9, 6 ay 26 13 17 6 0. 012 Kısaltmalar: KHDAK=küçük hücreli dışı akciğer kanseri; KT=kemoterapi; RT=radyoterapi; Gy=gray, GS=genel sağkalım; SC=split-course; HF=hiperfraksiyone. *3 y GS

Özet • Lokal ileri evre KHDAK’li hastalar intratorasik hastalığın kontrolü için tedavinin bir basamağında mutlaka RT almalıdır. • Ancak bu hastalarda başarısızlık temel olarak UM gelişmesi nedeniyle olduğundan tedaviye mutlaka KT de eklenmelidir. • Dolayısıyla lokal ileri evre KHDAK’de hastanın genel durumu izin veriyor ise en uygun tedavi KT ve RT’nin ardışık kullanımıdır.

Ardışık vs. Eş Zamanlı • Tedaviye KT ile başlanmasının toplam tedavi süresinin uzaması, • KT toksisitesi nedeniyle RT’nin gecikmesi, • KT sırasında gelişecek tümör direncinin RT etkinliğini azaltması gibi birtakım dezavantajları bulunmaktadır. • Bu nedenle hem tedavinin kısaltılması hem de etkinliğin arttırılması amacıyla KT ve RT’nin eş zamanlı uygulanması gündeme gelmiştir.

Ardışık ve Eş zamanlı KT ve RT’yi Karşılaştıran Çalışmalar Çalışma Hasta Sayısı KRT Şeması KT RT dozu (Gy) RTOG 94 -10 203 204 203 Eş zamanlı Ardışık sisplatin+vinblastin sisplatin+oral etoposid sisplatin+vinblastin 60 HF 69, 9 60 6, 4 (tümü) 11 (sağ kalanlar) 14, 6 15, 6 17 31 32 37 10 13 16 4 45 22 0. 046/ <0. 001 Furuse ve ark. 156 158 Ardışık Eş zamanlı MMC+sisplatin+vindesin SC 56 56 4, 9 13, 3 16, 5 27, 4 34, 6 8, 9 15, 8 - 0. 004/ - Fournel ve ark. 103 102 Ardışık Eş zamanlı→ardışık Sisplatin+vinorelbin Sisplatin+etoposid→ sisplatin+vinorelbin 66 66 8 14, 5 16, 3 26 39 14* 21* 3 32 0. 24/ <0. 0001 Ulutin ve ark. 15 15 15 Yalnız RT Eş zamanlı Ardışık sisplatin Sisplatin+etoposid+ifosfamid SC 48, 5 - 10 11 10 - - - - LAMP 91 74 92 Ardışık→Eş zamanlı Karboplatin+paklitaksel→ Karboplatin+paklitaksel 63 63 3, 6 13 12, 7 16, 3 30 25 31 17** 15** 17** 3 19 28 >0. 05/ <0. 0001 EORTC 08972 78 80 Ardışık Eş zamanlı Sisplatin+gemsitabin Sisplatin 66*** 4, 2 16, 5 34 39 22** 34** 5 14 -/ - Zatloukal ve ark. 50 52 Ardışık Eş zamanlı Sisplatin+vinorelbin 60 60 3, 3 12, 9 16, 6 14, 3 34, 2 9, 5** 18, 6** 4 18 0. 002/ 0. 08 Eş zamanlı→Ardışık Ortanca izlem Ortanca (yıl) sağkalım (ay) 2 y GS (%) 5 y GS Ciddi akut p değeri (GS (%) özefajit (%) için/ özefajit için) Kısaltmalar: KHDAK=küçük hücreli dışı akciğer kanseri; KT=kemoterapi; RT=radyoterapi; KRT=kemoradyoterapi; Gy=gray, GS=genel sağkalım; MMC=mitomisin C; HF=hiperfraksiyone; SC=split-course. *4 yıllık GS, **3 yıllık GS ***32 gün, 24 fraksiyon, 2. 75 Gy/fraksiyon,

Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced NSCLC • 6 Çalışma (1. 205 hasta) Eşzamanlı KRT (%) Ardışık KRT (%) p değeri 23 15 18 11 0. 004 Lokal-Bölgesel Progresyon 3 y 28 5 y 29 34. 6 35 0. 001 Progresyonsuz Sağkalım 3 y 5 y 16 11 13 9 0. 07 18 4 <0. 001 Genel Sağkalım 3 y 5 y Akut Grad 3 -4 Özefagus Toksisitesi Aupérin ve ark. J Clin Oncol. 2010; 28(13): 2181 -90

Meta-analizler (Eş zamanlı vs. Ardışık) • Evre I-III KHDAK’li 2. 728 hasta eş zamanlı KRT • Ölüm riskinin azaldığı (%3’e %1, 7), • Ortanca sağkalımın arttığı (15 aya 17 ay) • Grad ≥ 3 özefajitin daha fazla görüldüğü (%3’e %19) bildirilmiştir. O’Rourke ve ark. Clin Oncol. 2010; 22(5): 347 -355. • 11 çalışma, 2. 403 hasta eş zamanlı KRT ile • Ortanca sağkalımın arttığı (16. 3 vs. 13. 9 ay) • Toksisitenin arttığı (hematolojik ve nonhematolojik) Liang ve ark. Int J Cancer. 2010; 127(3): 718 -728.

Eş zamanlı KRT Çalışmaları Çalışma Hasta Sayısı KRT Şeması KT RT dozu (Gy) Ortanca sağkalım (ay) 2 y GS (%) 5 y GS (%) Ciddi akut özefajit (%) RTOG 98 -0133 243 Eş zamanlı Karboplatin+paklitaksel HF 69, 6 17, 9 39 15 3 CALGB 943134 62 55 58 Eş zamanlı Sisplatin+gemsitabin Sisplatin+paklitaksel Sisplatin+vinorelbin 66 66 66 18, 3 17, 7 14, 8 37 29 40 28* 19* 23* - Hoosier 35 243 Eş zamanlı→ konsolidasyon Sisplatin+etoposid→ dosetaksel 59, 4 21, 5 30, 7* 13, 9 17, 2 CALGB 3980136 182 184 Eş zamanlı İndüksiyon→ Eş zamanlı Karboplatin+paklitaksel→ Karboplatin+paklitaksel 66 66 12 14 29 31 19* 23* 32 36 WJTOG 010537 153 152 156 Eş zamanlı→ konsolidasyon Sisplatin+vindesin+MMC SC 60 60 20, 5 19, 8 22 35, 3* 24, 2* 26, 4* 17, 5 17, 8 19, 8 5, 5 2, 7 8, 2 OLCSG 000738 99 101 Eş zamanlı Sisplatin+dosetaksel MMC+vindesin+sisplatin 60 60 26, 8 23, 7 60, 3 48, 1 23 16 14 6 Brade 39 39 Eş zamanlı→ konsolidasyon Pemetreksed+sisplatin→ Pemetreksed+sisplatin 61 -66 28, 7 56 46* 5, 1 Liang 40 95 96 Eş zamanlı Etoposid+sisplatin Karboplatin+paklitaksel 60 -66 23, 3 20, 7 - 41* 26* 20 6, 3 Karboplatin+irinotekan→ Karboplatin+irinotekan Karboplatin+paklitaksel→ Karboplatin+paklitaksel Kısaltmalar: KHDAK=küçük hücreli dışı akciğer kanseri; KRT=kemoradyoterapi; KT=kemoterapi; RT=radyoterapi; Gy=gray, GS=genel sağkalım; MMC=mitomisin C; HF=hiperfraksiyone; SC=split-course. *3 yıllık GS

Özet • Standart tedavi RT ile eş zamanlı platin bazlı KT’dir. • Akut özefajit en sık görülen toksisitedir.

Neoadjuvan KRT Intergroup 0139 Çalışması • N 2 hastalığı olan 396 hasta

Intergroup 0139 Çalışması Genel Sağkalım • NAKRT Cerrahi: Artmış LK ve PFS • Pnömonektomi uygulananlarda artmış erken mortalite oranları ve sağkalım avantajının sadece lobektomi uygulanan olgularda gösterilmesi, • NAKRT’nin sonunda lobektomi yapılabilecekse definitif KRT’ye tercih edilebilir

National Cancer Database Study • 1984 -2004 • N: 11. 242 • Evre IIIA, N 2 • Preop KRT+lobektomi en iyi sağkalım Koshy et al J Thoracic Oncol 2013

EORTC 08941 • Evre IIIA-N 2 hastalarda • NAKT sonrası cerrahi vs. RT • Sağkalım farkı olmadığını göstermiştir • Surgery is highly unlikely to be beneficial when persistent mediastinal involvement is present after induction treatment, as shown in this study and by others ( 25 , 26 ). Whether these patients should be offered further radical radiotherapy is debatable because their disease will relapse mainly as distant metastases. Hence, the assessment of mediastinal clearance becomes very important. Fluoro-desoxy-glucose positron emission tomography scan, endoscopic ultrasound, and remediastinoscopy all claim a higher accuracy than CTscan in restaging after induction therapy, and the techniques may complement each other ( 31 ). Whether only patients with mediastinal clearance should be offered surgery remains uncertain. Only an adequately powered trial, in which patients with proven mediastinal clearance are randomly assigned between surgery and radiotherapy, can truly address this question ( 32 ). The EORTC-LCG is considering such a study.

ESPATUE • Evre IIIA-N 2 ve seçilmiş evre IIIB, N: 246 • A Kolu: NAKT+ KRT (64 -71 Gy) • B Kolu: NAKT+ KRT (45 Gy) + Cerrahi • Anlamlı GS ve PFS farkı bulunmamıştır. • 5 y GS her iki kolda da % 35 Eberhardt ve ark. J Clin Oncol. 2015; 33(35): 4194 -4201

İnvaziv mediastinal değerlendirme yapılmış IIIA-IIIB 524 olgu 3 kür KT (PE) KT’yle eşzamanlı hiper fx RT Cerrahi PORT Cerrahi Gerekiyorsa PORT Birincil sonlanım noktası PS İkincil sonlanım noktası GS

Preop KTRT grubu(264 hasta) Kontrol grubu (260 hasta) Cerrahi 142 /264 (%54) Cerrahi 154 /260 (%59) R 0 rezeksiyon 98/264 (%37) R 0 rezeksiyon 84/260 (%32) Mediastinal ‘’downstaging’’ 45/98 (%46) (P=0, 02) Mediastinal ‘’downstaging’’ 24/84 (%29) Patolojik yanıt 59/98 (%60) (P<0, 0001) Patolojik yanıt 17/84 (%20) PSK 9, 5 ay PSK 10 ay 5 yıllık PSK %16 5 yıllık PSK %14 Pnömonektomi olanlarda mortalite 7/50 (%14) Pnömonektomi olanlarda mortalite 3/54 (%6) Sonuç: Cerrahiye uygun evre III olgularda preop KT’ye eklenen KRT patolojik yanıtı arttırır ve mediastinal evreyi küçültür ancak sağkalımı etkilemez. İndüksiyon KRT sonrası pnömonektomiden kaçınılmalıdır.

Neoadjuvant Chemoradiotherapy vs Chemotherapy alone Followed by Surgery for Resectable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer: a Meta-Analysis • 12 (8 prospektif, 4 retrospektif) çalışma • 2724 hasta Guo et al. Sci Rep. Sep 28 2016; 6: 34388 .

Neoadjuvant Chemoradiotherapy vs Chemotherapy alone Followed by Surgery for Resectable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer: a Meta-Analysis Guo et al. Sci Rep. Sep 28 2016; 6: 34388 .

Özet • NAKRT’nin sonunda lobektomi yapılabilecekse definitif KRT’ye tercih edilebilir • NAKT’ye eklenen KRT patolojik yanıtı arttırır ve mediastinal evreyi küçültür ancak sağkalımı etkilemez

Radyoterapi Teknikleri

Radyoterapi Alanı

Radyoterapi • Günümüzde minimum 3 -B konformal RT standarttır. • Hedef Hacimler • GTV= Tm (Kontrastlı BT & 18 -FDG-PET-BT ) • CTV= GTV+ 6 mm (SCC)/ GTV+8 mm (Adenoca) • PTV= CTV+10 -30 mm (Solunum takibi yapılamıyorsa)

Radyoterapi Alanı • 2 -B RT uygulandığı dönemde lokal ileri evre KHDAK’de elektif nodal ışınlama (ENI) sıklıkla kullanılmakta idi. • 3 -B konformal RT döneminde ise toksisiteyi azaltmak amacıyla tutulu alan RT (TART) ön plana geçmiştir • TART ile 2 yıllık nodal kontrol oranları %88– 92 bildirilmiştir

ENI vs. TART • 200 hasta • TART ile LK ve GS oranlarının arttığı ve pnömonitisin azaldığı gösterilmiştir • Ancak bu çalışma, TART kolunda RT dozunun daha yüksek (68– 74 Gy vs. 60– 64 Gy) ve V 20 değerinin daha düşük olması nedeniyle eleştiri almıştır. ) (P = 0. 048 Yuan et al, 2007 American Journal of Clinical Oncology

ENI vs. TART

Risk Altındaki Organlar

Atlases for CT Gross Tumor Volume (CTGTV) and PET Metabolic Tumor Volume (PETMTV) for RTOG 1106 Feng-Ming (Spring) Kong MD Ph. D, Ying Xiao Ph. D, James Galvin D. Sc, Randall Ten Haken Ph. D, Mitchell Machtay MD Jeffrey Bradley MD

Radyoterapi Planlama

KHDAK’inde Radyoterapi Zorlukları • Normal doku toleransı (akciğer, özefagus v. b) Alternatif tedavi teknikleri (YART, VMAT, tomoterapi, proton v. b) • Solunum döngüsü boyunca tümör ve organ hareketleri Nefes Tutturma Abdominal Sıkıştırma 4 B BT Gating Tümör Takibi • Doku Heterojenliği ve dozimetrik belirsizlikler Akciğer Dokusu, Kemik Yapılar ve Yumuşak Dokular Heterojen bir tedavi bölgesi Tedavinin kalitesini doğru doz hesaplaması direk olarak etkiler Vanderstraeten ve ark. Monte Carlo hesaplamalarını konvolüsyon / süperpozisyon algoritması ve pencil beam algoritmasını 10 akciğer kanseri hastası için karşılaştırdı. konvolüsyon / süperpozisyon algoritmasının monte carlo sonuçlarına daha yakın olduğu gösterildi. Davidson ve ark. Akciğer kanseri tedavi planları için film ve TLD ile alınan ölçümlerin konvolüsyon / süperpozisyon algoritması ile daha uyumlu olduğunu gösterdiler.

3 BKRT vs. YART • YART 3 BKRT göre daha keskin doz düşüşü ile konformal doz dağılımlarına olanak sağlar. Doz dağılım avantajı daha düşük OAR dozları anlamına gelmektedir. • VMAT Klinik olarak tedavi süresi dışında YART’ye üstünlüğü gösterilememiştir. YART ile azaltılmış OAR doz hipotezini test etmek için, birçok çalışmada 3 BKRT ve YART dozimetrik olarak karşılaştırılmıştır.

3 BKRT vs. YART • Evre 1 -Evre 3 B inopere 18 KHDAK hastaya primer tümör±hilar/mediastinel lenf nodlarına yönelik 3 BKRT ve YART planladı. (70 Gy) YART’nin akciğer V 20 hacmini % 15, özofagus V 50 hacmini ise % 40 oranında azaltabileceğini gösterdi Grills ve ark. 2007

3 BKRT vs. YART • 10 hastaya altı alanlı 3 BKRT ve farklı alan sayılarında YART planlama yaparak sonuçları PTV 90/akc V 20 oranına göre değerlendirdi. YART planlarının 3 BKRT’ye göre üstün olduğu gösterilmiştir, 9 alan YART planları ise en iyi sonucu vermiştir. Christian ve ark.

3 BKRT vs. YART • Retrospektif olarak 10 KHDAK hastasında 3 BKRT vs. YART daha konformal YART ile akc. V 20 ve V 30 dozlarında azalma miktarı daha fazla Helen Lui ve ark.

Tomoterapi • Lokal ileri KHDAK’li 30 hasta için VMAT, tomoterapi ve YART planlarını karşılaştırdılar. CI VMAT planlarında anlamlı düzeyde daha iyi Tomoterapide akciğer için V 20 ve V 30 daha düşük Kalp için V 5, V 10 ve V 20 dozları Tomoterapide Yüksek 3 tekniğinde de birbirine göre avantaj ve dezavantajları mevcut. Hedef hacim ve kritik organ dozları açısından en optimal tedavi tekniği VMAT Yujin Xu ve ark, 2017

Özet • KHDAK için yeni tekniklerin (YART, VMAT ve Tomoterapi ) 3 BKRT ‘ye göre dozimetrik üstünlükleri birçok çalışmada gösterilmiştir. Dozimetrik avantaj klinik sonuçlara ne kadar yansıyor?

RTOG 0617 • 482 hastada karboplatin+paklitaksel+/-setuksimab ile eş zamanlı 60 Gy veya 74 Gy 3 -B konformal RT ile 60 Gy veya 74 Gy YART karşılaştırılmıştır • Konformal RT ile YART grupları arasında 2 yıllık GS, PFS, LK ve UMS arasında fark bulunmamıştır • YART uygulanan hastalarda ≥grade 3 pnömoni riski ve kalp dozları anlamlı olarak daha düşük bildirilmiştir Chun ve ark. J Clin Oncol. 2017; 35(1): 56 -62.

Table 2. Dosimetric Factors of 3 D-CRT Versus IMRT Published in: Stephen G. Chun; Chen Hu; Hak Choy; Ritsuko U. Komaki; Robert D. Timmerman; Steven E. Schild; Jeffrey A. Bogart; Michael C. Dobelbower; Walter Bosch; James M. Galvin; Vivek S. Kavadi; Samir Narayan; Puneeth Iyengar; Clifford G. Robinson; Raymond B. Wynn; Adam Raben; Mark E. Augspurger; Robert M. Mac. Rae; Rebecca Paulus; Jeffrey D. Bradley; JCO 2017, 35, 56 -62. DOI: 10. 1200/JCO. 2016. 69. 1378 Copyright © 2016 American Society of Clinical Oncology

Table 3. Outcomes at 2 Years by Radiation Therapy Technique Published in: Stephen G. Chun; Chen Hu; Hak Choy; Ritsuko U. Komaki; Robert D. Timmerman; Steven E. Schild; Jeffrey A. Bogart; Michael C. Dobelbower; Walter Bosch; James M. Galvin; Vivek S. Kavadi; Samir Narayan; Puneeth Iyengar; Clifford G. Robinson; Raymond B. Wynn; Adam Raben; Mark E. Augspurger; Robert M. Mac. Rae; Rebecca Paulus; Jeffrey D. Bradley; JCO 2017, 35, 56 -62. DOI: 10. 1200/JCO. 2016. 69. 1378 Copyright © 2016 American Society of Clinical Oncology

Table 4. CTCAE ≥ Grade 3 Radiation-Related Adverse Events of 3 D-CRT and IMRT Published in: Stephen G. Chun; Chen Hu; Hak Choy; Ritsuko U. Komaki; Robert D. Timmerman; Steven E. Schild; Jeffrey A. Bogart; Michael C. Dobelbower; Walter Bosch; James M. Galvin; Vivek S. Kavadi; Samir Narayan; Puneeth Iyengar; Clifford G. Robinson; Raymond B. Wynn; Adam Raben; Mark E. Augspurger; Robert M. Mac. Rae; Rebecca Paulus; Jeffrey D. Bradley; JCO 2017, 35, 56 -62. DOI: 10. 1200/JCO. 2016. 69. 1378 Copyright © 2016 American Society of Clinical Oncology

Table 5. Multivariable Logistic Regression Analysis of CTCAE ≥ Grade 3 Pneumonitis ≥Grad 3 Pnömonitis YART ile daha az Evre IIIB ve V 20 artınca artar Published in: Stephen G. Chun; Chen Hu; Hak Choy; Ritsuko U. Komaki; Robert D. Timmerman; Steven E. Schild; Jeffrey A. Bogart; Michael C. Dobelbower; Walter Bosch; James M. Galvin; Vivek S. Kavadi; Samir Narayan; Puneeth Iyengar; Clifford G. Robinson; Raymond B. Wynn; Adam Raben; Mark E. Augspurger; Robert M. Mac. Rae; Rebecca Paulus; Jeffrey D. Bradley; JCO 2017, 35, 56 -62. DOI: 10. 1200/JCO. 2016. 69. 1378 Copyright © 2016 American Society of Clinical Oncology

Table A 2. Multivariable Cox Model for Overall Survival Ortanca izlem 21. 3 ay, OS Published in: Stephen G. Chun; Chen Hu; Hak Choy; Ritsuko U. Komaki; Robert D. Timmerman; Steven E. Schild; Jeffrey A. Bogart; Michael C. Dobelbower; Walter Bosch; James M. Galvin; Vivek S. Kavadi; Samir Narayan; Puneeth Iyengar; Clifford G. Robinson; Raymond B. Wynn; Adam Raben; Mark E. Augspurger; Robert M. Mac. Rae; Rebecca Paulus; Jeffrey D. Bradley; JCO 2017, 35, 56 -62. DOI: 10. 1200/JCO. 2016. 69. 1378 Copyright © 2016 American Society of Clinical Oncology

60 Gy vs. 74 Gy 2 yıllık izlem p=0· 0042 60 Gy ü Artmış OS ü Düşük toksisite p=0· 2938 Bradley et al, The Lancet. 2015; 16(2): 187 -199

60 Gy vs. 74 Gy 5 yıllık izlem 60 Gy • Ortanca sağkalım daha yüksek • 5 y GS ve PFS daha yüksek • Grad 3 ve üzeri disfaji ve özefajit daha düşük Bradley et al, ASTRO 2017

Sonuç • Ardışık KT-RT faydası az • Definitif KRT Standart tedavi yaklaşımı • Neoadjuvan KRT Lobektomi yapılacaksa faydalı • 3 BKRT-YART? YART • Yüksek doz= artmış toksisite

R LE R Ü K T K E EŞ