LMENTS SCIENTIFIQUES INDISPENSABLES DE LA CONCEPTION DUN ESSAI
ÉLÉMENTS SCIENTIFIQUES INDISPENSABLES DE LA CONCEPTION D’UN ESSAI CLINIQUE (HORS ASPECTS RÉGLEMENTAIRES) Mélody BARREAU DESC PCET Nantes 25 -26 Novembre 2015
INTRODUCTION : RECHERCHE CLINIQUE Etudes descriptives Case-report Série de cas Etudes écologiques Etudes analytiques Observationnelle � Cohorte � Cas-témoin Expérimentale � Essai randomisé RCT CAUSALITE
Formulation de l’hypothèse de recherche Objectif principal P L A N Critère de jugement principal Conduite de l’étude Schéma d’étude Comparateur Population Constitution des groupes NSN et SAP Recueil des données Résultats de l’étude Protocole CPP ANSM CNIL Agence Biomédecine Huriet 1988 DE 2001 Loi BE 2004 DA 2006 Jardet
DÉFINITION DU SUJET ET HYPOTHÈSE DE RECHERCHE Poser UNE question précise, définir UN objectif principal Méthode PICO P Patient Chez les adultes atteints de sinusite maxillaire aiguë… I Intervention … un traitement de 3 jours par Bactrim… C Comparateur … par rapport à un traitement de 10 jours… O Outcome … conduit-il au même taux de guérison ? Objectifs secondaires
JUSTIFICATION ET RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE • • Expliquer le but et la pertinence Situer le problème avec des chiffres Définir les bénéfices attendus Définir les risques prévisibles Critères de jugements L’essai peut apporter : • Preuve d’efficacité • Recommandations • Réalité/hypothèses thérapeutiques Evidence-based medicine FR indépendants Mots-clés, termes Me. SH, Medline
PRINCIPAUX SCHÉMAS D’ÉTUDES Randomisé Monocentrique Contrôlé Parallèle Double aveugle Randomisé Contrôlé Cross-over Double aveugle Randomisé Contrôlé Parallèle Simple aveugle Randomisé Contrôlé Parallèle Sans aveugle Ouvert Non comparatif Sans aveugle Multicentrique
CRITÈRE DE JUGEMENT PRINCIPAL (ENDPOINTS) Défini a priori et unique Conditionne le calcul du nombre de sujets Inscrit dans une chronologie S’appuie sur un instrument ou une échelle de mesure Aspects pratiques et reproductibilité Critère clinique Survenue maladie � décès � Lien Critère de substitution (surrogate) Survie sans progression � Réponse tumorale : disparition de la tumeur ou diminution de plus de 50% de son volume calculé. � Modification traduit réellement une action thérapeutique Objectifs différents Critères différents modes d’analyses différents Courbe de survie Comparaison de moyennes
BIAIS Biais Définition Evitement Sélection Différence de composition entre groupes T et groupe C Randomisation Attrition Différence entre le groupe initial et final liée à des sorties d’essai ou des interruptions de traitement Analyse en ITT Suivi / information / réalisation Différence de suivi entre groupe T et groupe C Double aveugle Evaluation Différence d’évaluation du CJP Double aveugle Confusion Erreur d’appréciation entre les effets observés et la thérapeutique Analyse multivariée a posteriori
CHOIX DU COMPARATEUR Placebo ? Référence ?
SÉLECTION DES PATIENTS Échantillonnage doit être judicieux et représentatif de la population de malades considérée. Objectif Eléments perturbateurs Homogénéité des groupes - Forme clinique (bénin/grave) - Pronostic Représentativité - Site des inclusions Faisabilité - Démotivation - Perte de rigueur
SÉLECTION DES PATIENTS Critère Contraintes Eléments à définir Inclusion - - Démographie Physiologie Nosologie Critères de gravité Comédications Consentement libre, éclairé, et exprès - CI au traitement CI aux interventions IAM CI physiopathologique CI psycho-sociale Non inclusion Ambivalence Prudence Protection Exclusion de suivi Exclusion pour évaluabilité
CONSTITUTION DES GROUPES RANDOMISATION Tirage au sort Bloc Stratification Listes de randomisation Algorithme de génération de nombres aléatoires
CALCUL DU NOMBRE DE SUJETS N ( SN) Conditionné par le choix du critère de jugement principal (CJP) Hypothèse fixée : différence, non-infériorité, unilatéral (one sided), bilatéral (two sided) Δ σ² Différence attendue du CJP entre T et C à mettre en évidence Variabilité du CJP α Risque de conclure à tort à une différence alors qu’elle n’est que le fruit du hasard (fixé a priori à 0, 05) 1 -β Puissance : probabilité de mettre en évidence une différence (fixé a priori ≥ 80%)
SAP : PLAN D’ANALYSE STATISTIQUE Défini a priori et adapté à l’objectif et au CJP Respecter les conditions d’applications Variable de réponse Facteur d’étude Qualitatif (2 groupes) Qualitatif (> 2 groupes) Qualitative nominale (> 2 groupes) Qualitative ordinale Quantitative Indépendants X², Fisher exact test X² Q de Cochran. Armitage Mann-Whitney, Student, Welch Appariés Mc. Nemar, Fisher exact test Q de Cochran Tests des signes, Wilcoxon Student, Wilcoxon Indépendants X² X² Kruskal-Wallis Analyse de variance, Kruskall-wallis Appariés Q de Cochran Friedman Régression logistique multinomiale Corrélation de Spearman, Tau de Kendall Corrélation de Pearson, Régression linéaire Quantitatif + test du log-rank pour données de survie
CONCLUSION Protocole P I C O CPP ANSM CNIL Agence Biomédecine Huriet 1988 DE 2001 Loi BE 2004 DA 2006 Jardet Recueil des données 1 Objectif SAP principal ± Objectifs secondaires NSN Randomisation Critères inclusion / NI Echantillonnage CJP Schéma d’étude Comparateur
DOCUMENTATION A Cailleux Conception d’un essai [en ligne]. Université de Rouen, 30/10/2013, mis à jour le 30/10/2013 [consulté le 17/11/2015]. Disponible sur : http: //medecine-pharmacie. univrouen. fr/servlet/com. univ. collaboratif. utils. Lecture. Fichiergw? ID_FICHIER=9445 ANSM Essais cliniques [en ligne]. [consulté le 17/11/2015] Disponible sur : http: //ansm. sante. fr/Activites/Essaiscliniques/Les-essais-cliniques/(offset)/0 Protocole : éléments pratiques [en ligne]. Université Paris Centre. [consulté le 17/11/2015]. Disponible sur : http: //www. recherchecliniquepariscentre. fr/wp-content/uploads/2012/01/cours. Protocole-%C 3%A 9 l%C 3%A 9 mentspratiques_ADechartres. pdf M Cucherat Interprétation des essais cliniques pour la pratique médicale [en ligne]. UMR CNRS 5558, Faculté de médecine Lyon Laennec, mis à jour le 06/2013 [consulté le 16/11/2015]. Disponible sur : http: //www. spc. univlyon 1. fr/polycop/ F Masson Essai Clinique – Thèse Quelques principes de la conception à la réalisation essai [en ligne]. CHU de Bordeaux [consulté le 17/11/2015]. Disponible sur : http: //reanesth. chu-bordeaux. fr/Formation-initiale/Dipl%C 3%B 4 me -d-Etude-Sp%C 3%A 9 cialis%C 3%A 9 -en-Anesth%C 3%A 9 sie-R%C 3%A 9 animation-(DESAR)/Les-cours. DESAR/Ethique, -%C 3%A 9 valuation, -m%C 3%A 9 thodologie-2013/Essai-Clinique-(Dr-Masson). pdf/ http: //www. chu-toulouse. fr/IMG/pdf/annexes. pdf
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