Lkemedelsinteraktioner Doc CarlOlav Stiller Avd fr Klinisk Farmakologi

Läkemedelsinteraktioner Doc. Carl-Olav Stiller Avd för Klinisk Farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset-Solna

Många läkemedel ökar risken för 1. Biverkningar • Antalet läkemedel är den viktigaste enskilda riskfaktorn • Risken ökar exponentiellt med antalet preparat. 2. Läkemedelsinteraktioner • Ökad, minskad eller utebliven effekt 3. Nedsatt compliance • Följsamheten sjunker drastiskt med antalet preparat. Källa: Äldres läkemedel. Fokusrapport 2005 Medicinskt programarbete

Läkemedelsbehandling av äldre på medicinklinik Patienterna hade i genomsnitt 8 -10 läkemedel 1/10 hade läkemedelskombination som bör undvikas p. g. a. interaktion Granskning av Socialstyrelsen 2006 (12 medicinkliniker), publ. 2007 20 äldsta pat. /klinik senaste 3 mån, totalt 236 patienter

Läkemedelsinteraktioner oväntad för stark eller för svag effekt p. g. a. kombination av minst två läkemedel Farmakokinetisk interaktion: • Det ena läkemedlet ökar eller minskar plasmakoncentrationen av det andra. Farmakodynamisk interaktion: • Det ena läkemedlet förstärker eller motverkar effekten av det andra.

Farmakokinetiska interaktioner Absorption • Ökat gastrointestinalt p. H – Antacida, PPI, H 2 -blockerare • Kan påverka joniseringsgraden minska absorptionshastigheten • Exempel: – Minskad absorptionen av ketokonazol och itrakonazol, – ökad absorption av digoxin • Minskad GI motilitet, ventrikeltömning – Opioidanalgetika, antikolinerga läkemedel Följd: Fördröjt upptag av olika läkemedel • Komplexbindning – Antacida, kalcium (obs! mjölk) Följd: Sämre upptag av järn, tetracykliner, kinoloner, Levaxin

Farmakokinetiska interaktioner Absorption • Absorption • Tex: Kolestyramin – Hämmar upptag av sura läkemedel, ex. : digoxin, warfain, tyroxin, pravastatin • Påverkan på tarmflora • Tex: Antibiotika (erytromycin, tetracykliner) – Det enterohepatiska kretsloppet kan brytas, lägre konc av p-piller • Toxiska effekter på tarmslemhinnan • Tex: Cytostatika – Sämre upptag av pga minskad upptagsyta

Farmakokinetiska interaktioner Absorption • Hämning/induktion av transportproteinet Pglykoprotein (”PGP”) PGP Skydd mot främmande substanser, finns bl. a. i GI-kanalen, gallgångar, njurtubuli, BBB och placenta ”Efflux-pump” – kastar ut ämnen från cellerna • PGP hämning: – t. ex. verapamil (Isoptin) höjd digoxinnivå • PGP induktion: – t. ex. rifampicin, johannesört sänkt digoxinnivå

Farmakokinetiska interaktioner Plasmaproteinbindning • Ett läkemedels effekt beror av fri P-konc. av lm. • Bortträngning/”displacement” • Kompensationsmekanismer: fri fraktion clearance konstant fri konc. • Klinisk betydelse bristfälligt dokumenterad • Observandum vid – Läkemedel med snäv terapeutisk bredd – Liten fri fraktion (sura läkemedel m. hög albuminbindning) – Liten distributionsvolym • Ex: fenytoin och valproat

Farmakokinetiska interaktioner metabolism • Bäst dokumenterat för oxidativa processer som katalyseras av cytokrom P 450 -systemet • Individuell variation – Interaktioner – Omgivningsfaktorer – Monogen kontroll (polymorfism) • CYP 2 D 6 (7 % i Europa långsamma, ex: TCA, många SSRI, flera beta-blockerare) • CYP 2 C 9 (1 % av svenskarna långsamma: warfarin) • CYP 2 C 19 (3 % av svenskarna långsamma. ex. diazepam)

Proportion of drugs metabolised by the different CYPs CYP 2 D 6 19% CYP 3 A 4 36% CYP 2 C 19 CYP 2 C 9 CYP 1 A 2 CYP 2 E 1 CYP 2 B 6 CYP 2 A 6

Viktigaste läkemedelsmetaboliserande CYP -enzymer CYP 1 A 2 Induceras av rökning CYP 2 D 6 CYP 2 C 9 CYP 2 C 19 Polymorf CYP 3 A 4 Induceras av antiepileptika

Polymorf läkemedelsmetabolism CYP 2 D 6 CYP 2 C 9 CYP 2 C 19 7% långsamma 1% långsamma 3% långsamma antidepressiva antipsykotika opiater vissa antiarytmika tolterodin tamoxifen S-warfarin flera NSAID fenytoin tolbutamid losartan omeprazol citalopram vissa TCA proguanil diazepam

CYP 2 D 6 -polymorfism CYP 2 D 6 -aktivitet bimodalt fördelad i vita befolkningsgrupper och nästan helt genetiskt styrd • indelning av populationen – långsamma metaboliserare (7%) – snabba metaboliserare (ca 90%) – ultrasnabba metaboliserare (1 -2%)

FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012 FDA warns of risk of death from codeine use in some children following surgeries Population UM Genotypes/Phenotypes (↑ Activity) Prevalence % (UM/Total n) African/Ethiopian 4 UM (active duplicate genes) 29% (35/122) African American 5, 6 UM (three duplicate genes) Asian 7, 8, 9 UM (active duplicate genes) Caucasian 5, 6 UM (three duplicate genes) CYP 2 D 6 * 2 x. N/UM 3. 4% (3/87) 6. 5% (60/919) 1. 2% (5/400) 2% 3. 6% (33/919) 6. 5% (18/275) 6. 0% (17/283) Hungarian 11 UM (active duplicate genes) 1. 9% Northern European 10, 12 UM (active duplicate genes) 1 -2% Greek 10 Table 1. Prevalence of Ultra-rapid Metabolizers in Different Populations UM = ultra-rapid metabolizer; CYP 2 D 6 = cytochrome P 450 2 D 6

Läkemedel som metaboliseras av CYP 2 D 6 Antidepressiva Antipsykotika amitriptylin klomipramin imipramin nortriptylin desipramin fluoxetin fluvoxamin paroxetin mianserin venlafaxin haloperidol perfenazin tioridazin zuklopentixol risperidon Betablockare Antiarytmika Övriga alprenolol metoprolol propranolol timolol enkainid flekainid propafenon kodein dextrometorfan etylmorfin tropisetron tolterodin

Enzyminducerare, ofta 2 -3 v till maximal effekt • • Fenobarbital- fenemal (2 B) Dexametason Karbamazepin - Tegretol Rifampicin – Rifadin t. ex. (3 A 4) Johannesört Kolgrillad mat Tobaksrök (1 A 2) Kroniskt alkoholintag (2 E 1)

Enzymhämmare, t. ex. • Ciprofloxacin (CYP 1 A 2) – teofyllin • Erytromycin; Flu-, itra-, ketokonazol; (CYP 3 A 4) – warfarin, terfenadin, calciumantag. • Fluoxetin (2 C 9, 2 C 19, 2 D 6) • Paroxetin (2 D 6)

Farmakokinetiska interaktioner Utsöndring Renal utsöndring: • Spironolakton (Aldactone) – tubulär sekretion av digoxin • Probenecid (Probecid) – tubulär sekretion av penicillin • salicylater – – tubulär sekretion av metotrexat • NSAID – litium, metotrexat m. fl. – utsöndring p. g. a hämmad PGE 2 syntes ledande till minskat renalt blodflöde och sänkt GFR

TDM -Therapeutic Drug Monitoring Läkemedelsanalys för terapikontroll • När kan det vara aktuellt att mäta? – Läkemedlet har smal terapeutiskt bredd- viktigt att patienten ”ligger rätt” – Effekter eller biverkningar är svåra att kvantifiera med enkla och robusta kliniska metoder – Terapisvikt kan inte tolereras, tex vid immunosuppression efter transplantation

TDM • Läkemedel som ofta analyseras i plasma – Immunosuppressiva – Digoxin – Antiepileptika – Litium – Antipsykotiska läkemedel – Antidepressiva – Teofyllin

TDM - förutsättningar • Vedertaget terapeutiskt konc. intervall fastställt samband mellan S-konc & effekt / biverkningar • Provet taget vid koncentrationsjämvikt – Nås efter 4 -5 halveringstider • Provet taget som ”dalvärde” – Precis före nästa dos

Farmakodynamiska interaktioner Antikolinerga biverkningar • Antipsykotika (fentiaziner): – perfenazin (Trilafon), proklorperazin (Stemetil) • Atypiska antipsykotika: – klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa) • Tricykliska antidepressiva: – amitriptylin (Tryptizol), klomipramin (Anafranil) • Antihistaminer: – klemastin (Tavegyl), hydroxizin (Atarax), prometazin (Lergigan)

Farmakodynamiska interaktioner GI-blödning & ulceration • Cytostatika o. likn. – Fluorouracil, metotrexat m. fl. • ASA, NSAID, warfarin, SSRI • Immunsuppressiva medel: – Kortikosteroider, t. ex.

Farmakodynamiska interaktioner Läkemedel som kan ge hypotension – Antidepressiva – Nitrater – Antihypertensiva – Antipsykotika – Antiparkinson-medel

Farmakodynamiska interaktioner • Digoxin- hypokalemi/hyperkalcemi – ökad risk för digitalis-intox • Hyperkalemi: ACE-hämmare - kaliumsparande diuretika • Hypoglykemi: Alkohol – p. o. antidiabetika • diuretisk, blodtryckssänkande effekt: NSAID - diuretika, -blockerare, ACE-hämmare

Läkemedelsanamnesen – ett arbetsverktyg · Graviditet · Läkemedel/naturläkemedel · Överkänslighet · Missbruk · INTEraktioner

Klassificering av interaktioners kliniska betydelse (Sjöqvist 1997) • • A. sannolikt ingen klinisk betydelse B. klinisk betydelse ännu ej fastställd C. …. Kombinationen kan kräva dosanpassning. D…. . Kombinationen bör undvikas. (risk för utebliven effekt/allvarlig biverkan)

Hur undvika interaktioner? • • Kunskap om de viktigaste mekanismerna Kolla t. ex. www. janusinfo. se, www. fass. se Minimera antalet läkemedel Se över och ompröva terapin fortlöpande

www. janusinfo. se