LIvabradine Nouvelle avenue thrapeutique en insuffisance cardiaque Par

L’Ivabradine : Nouvelle avenue thérapeutique en insuffisance cardiaque Par Francis Quintal UMF Cité-de-la-Santé de Laval Université de Montréal Salle Z-210 14 h 55 Mai 2016

Introduction L’insuffisance cardiaque chronique avec diminution de la Fe. VG: Maladie fréquente (2 -3%) dans la population 1 Mortalité et la morbidité élevées 1, 3 Arsenal thérapeutique limité 1, 3 Contrôle de la FC inadéquate malgré dose BB optimale 4 Effets secondaires / CI à limitant l’usage des BB 4

Introduction (suite) Prémisse de base: Une fréquence cardiaque de repos élevée = Facteur de risque indépendant 1, 2, 3, 4, 5 Ivabradine: Inhibiteur spécifique des canaux If du noeud sinusal = Effet chronotrope isolé 1, 2, 3, 4, 5

Introduction (suite) Question PICO: P: Patients souffrant d’IC avec Fe. VG réduite I: Ajout de l’Ivabradine au traitement standard C: Usage unique de ce traitement standard O: Amélioreration de la qualité de vie et diminution de la mortalité dans cette population

Pharmacologie Cellules pacemaker du noeud sinusal et Funny Current 1, 2, 3, 4, 5: Phase d’hyperpolarisation: Activation du courant If; Entraîne une nouvelle dépolarisation des cellules; Responsable de l’automaticité du noeud sinusal; L’Ivabradine est un inhibiteur sélectif et spécifique des canaux If du noeud sinusal; Diminue l’automaticité des cellules du noeud sinusal : Effet chronotrope isolé.

Pharmacologie (suite)6

Aspects légaux Approbation européenne (2005)7: Insuffisance cardiaque chronique stable et symptomatique Fraction d’éjection réduite (Fe. VG < 35 %) Rythme sinusal Fréquence cardiaque au repos sous traitement bêtabloqueurs optimal > 75 bpm Approbation américaine (2015)8: Via priorisation de type Fast Track Mêmes critères sauf : FC au repos > 70 bpm

Méthode RECHERCHE : Medline, Pubmed, OVID LIMITES: Pas de restriction temporelle MOTS CLÉS: Heart Failure (156 264) AND Ivabradine (854) AND Beta Blockers (18 351) AND Quality of Life (233 054) RECHERCHE COMBINÉE: 12 articles obtenus CRITÈRES D’EXCLUSION: Angine et Ivabradine (5) Revue d’experts (3) Langue étrangère (1)

Méthode (suite) ARTICLES RETENUS: 3 articles retenus 3, 4, 5 Recherche dans les références des articles retenus: 2 articles supplémentaires 1, 2

Méthode (suite) 5 articles retenus: 1) Étude SHIFT 1 2) Sous-analyse de l’étude SHIFT 2 3) Étude Impact of Off-Label Use of Ivabradine 3 4) Étude APULIA 4 5) Étude INTENSIFY 5

Méthode (suite) Étude SHIFT (2010)1 (et sa sous-analyse)2: Essai clinique randomisé Double aveugle Groupe Ivabradine (3268), Groupe placebo (3290) Multicentrique (Europe) Durée : 41 mois Étude Impact of Off-Label Use of Ivabradine (2008)3: Essai clinique randomisé Simple aveugle Groupe Ivabradine (30), Groupe placebo (30) Durée : 3 mois

Méthode (suite) Étude APULIA (2013)4: Étude cohorte prospective Groupe Ivabradine (110) Groupe placebo (111) Durée: 1 mois Étude INTENSIFY (2014)5: Étude longitudinale descriptive Pas de groupe placebo Durée : 4 mois

Résultats

Résultats (suite)

Discussion : Étude SHIFT 1 Cadre méthodologique le plus rigoureux Présente la plus grande envergure (6558 patients) Essai clinique randomisé à double aveugle Puissance élevée (90%), risque d’erreur bêta faible Peu de perte au suivi Durée de l’étude prolongée : 41 mois Résultats: Diminution statistiquement significativement de la mortalité et des hospitalisations attribuées à l’insuffisance cardiaque de 26 %

Discussion (suite): Sous-analyse SHIFT 2 Bénéfices plus importants: Sous-population la plus a risque d’événements cardiovasculaires Résulats: (>75 bpm): Diminution de la mortalité liée à l’insuffisance cardiaque de 39% Éléments importants 1) Fréquence cardiaque atteinte sous traitement 2) Importance de la diminution de la fréquence cardiaque Bénéfice maximal: FC initiale >75 bpm FC atteinte: <60 bpm Diminution > 10 bpm

Discussion (suite): Points importants SHIFT: NNT = 26 (26 patients ont besoin d’être traités pendant 1 an pour prévenir un décès de cause cardiovasculaire ou une hospitalisation pour cause d’IC décompensée)1 NNT = 17 (17 patients avec une FC initiale >75 bpm)2 < 75 bpm : Incidence des issues mesurées plus faible

Discussion : Impact of Off-Label use of Ivabradine 3 Plusieurs limites: Échantillon limité à 60 patients Erreur de type bêta (+prob) Simple aveugle Population limitée aux IC de cause ischémique Résultats: Améliore significative plusieurs aspects de la maladie: Capacité à l’exercice et consommation maximale d’oxygène Fe. VG et NT-pro. BNP

Discussion: APULIA 4 Plusieurs limites: Petit échantillon (221 patients) Pas de randomisation Très courte durée: 1 mois Issue mesurée : Subjective Résultats: Questionnaire standardisé (le SF-36) : Amélioration significative de l’indice global physique et mental

Discussion: INTENSIFY 5 Plusieurs limites: Devis de recherche à visée descriptive Pas de groupe de comparaison Courte durée: 4 mois Menée en milieu externe, par des omnipraticiens Résultats: Diminution : Classes NYHA III (-22. 4%) et IV (-1. 4%) Augmentation: Classes NYHA I (+14. 4%) et II (+9. 4%)

Discussions: Quelques dernières considérations Données européennes: Attention à la généralisation des résultats à la population nord-américaine; Non approuvé à l’heure actuelle par Santé Canada;

Conclusion: Réponse à la question PICO L’ajout de l’Ivabradine au traitement standard dans la population souffrant d’insuffisance cardiaque: Améliore la qualité de vie des patients 3, 4, 5 Diminue la mortalité liée à l’IC 1, 2 Bénéfices plus marqués pour les patients présentant un risque élevé d’événements cardiovasculaires 2 : FC initiale >75 bpm

Conclusions (suite): Ces notions sont importantes, car l’IC: = Maladie prévalente = Mortalité et morbidité élevées = Arsenal thérapeutique limité

Perspectives futures: Rôle potentiel de l’Ivabradine dans la MCAS: Études BEAUTIFUL 9, SIGNIFY 10, INITIATIVE 11 Entresto (Sacubitril-Valsartan)12 : ARA et un inhibiteur de la Neprilysin (ARNI) Étude PARADIGM-HF

Références 1. Swedberg, K. , Komajda, M. , Böhm, M. , Borer, J. S. , Ford, I. , Dubost-Brama, A. , . . . Tavazzi, L. (2010). Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. The Lancet , 376 (9744). 875 -885. doi : 10. 1016/S 0140 -6736(10)61198 -1 2. Böhm, M. , Borer, J. , Ford, I. , Gonzalez-Juanatey, J. R. , Komajda, M. , Lopez-Sendon, J. , . . . Tavazzi, L. , Heart rate at baseline influences the effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in chronic heart failure: analysis from the SHIFT study. Clinical Research in Cardiology, 102 (1). 11 -22. doi : 10. 1007/s 00392 -012 -0467 -8 3. Sarullo, F. M. , Fazio, G. , Puccio, D. , Fasullo, S. , Paterna, S. , Novo, S. , Di Pasquale, P. (2010). Journal of Cardiovascular Pharmacology & Therapeutics. 15(4). 349 -55. doi : 10. 1177/1074248410370326 4. Riccioni, G. , Masciocco, L. , Benvenuto, A. , Saracino, P. , De Viti, D. , Massari, F. , . . . Speziale, G. (2013). Ivabradine improves quality of life in subjects with chronic heart failure compared to treatment with beta-blockers: results of a multicentric observational APULIA study. Pharmacology. 92(5 -6). 276 -80. doi : 10. 1159/000355169 5. Zugck, C. , Martinka, P. et Stockl, G. (2014). Ivabradine treatment in a chronic heart failure patient cohort: symptom reduction and improvement in quality of life in clinical practice. Advances in therapy, 31(9), 961 -74. doi : 10. 1007/s 12325 -0147 -3 6. Takeshi, K. , Wilson Tang, W. H. (2016) Pathophysiologic Insights into Heart Rate Reduction in Heart Failure: Implications in the Use of Beta-Blockers and Ivabradine. Current treatment options in cardiovascular medicine, 18 (13). 1 -15. doi : 10. 1007/s 11936 -015 -0435 -5

Références (suite) 7. European Medicines Agency. (2014). EPAR summary for the public : Procoralan (Publication n° EMA/762499/2014). Repéré à http: //www. ema. europa. eu/docs/ en_GB/document_library/EPAR__Summary_for_the_public/human/000597/WC 50004358 5. pdf 8. U. S. Food and Drug Administration. (2015). FDA approves Corlanor to treat heart failure. Repéré à http: //www. fda. gov/News. Events/Newsroom/Press. Announcements/ucm 44297 8. htm 9. Fox, K. , Ford, I. , Steg, P. , Tendera, M. , . . . Ferrari, R. (2008). Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): 
a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. The Lancet. 372. 807– 16. doi : 10. 1016/S 0140 - 6736(08)61170 -8 10. Tardif, J. C. , Ford, I. , Tendera, M. , Bourassa, M. , . . . Fox, K. (2005). Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. European Heart Journal. 26. 2529– 2536. doi: 10. 1093/eurheartj/ehi 586 11. Fox, K. , Ford, I. , Steg, P. , Tendera, M. , . . . Ferrari, R. (2014). Ivabradine in Stable Coronary Artery Disease without Clinical Heart Failure. The New England Journal of Medecine. 371 (12). 1091 -1099. doi : 10. 1056/NEJMoa 1406430 12. Mc. Murray, J. , Packer, M. , Desai, A. , Jianjian Gong, M. , Lefkowitz, M. , Rizkala, A. , . . . Zile, M. (2014). Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. The New England Journal of Medecine. 371(11). 993 -1004. doi: 10. 1056/NEJMoa 1409077

Références (suites) Les images de la présentation sont tirées des références internet suivantes: 13 - Coralan. Repéré à http: //guides. bib. umontreal. ca/disciplines/20 -Citer-selon-les-normes -de-l-APA? tab=108. 14 - Heart Disease. Repéré à https: //www. emaze. com/@AFWZRRRC/HEART-DISEASE. 15 - Copeland, R. (2010). The Pivotal Role of Heart Rate in Cardiovascular Disease. Repéré à http: //slideplayer. com/slide/5955108/. 16 - Ivabradine: Pure Heart Rate Reduction. Repéré à http: //www. doctorshangout. com/forum /topics/ivabradine. 17 - Novartis Pharmaceutical. Repéré à http: //www. multivu. com/players/English/7488651 novartis-fda-approval-entresto/.