Liv the hospital for Leading international vision VULVAR

Liv the hospital for Leading international vision VULVAR DİSTROFİLER VE VULVAR İNTRAEPİTELYAL NEOPLAZİLERDE YÖNETİM Dr. M. Murat Naki Liv Hospital Ulus Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Jinekolojik Onkoloji Cerrahisi BD

Eski Tanımlamalar • Atipik hiperplazik distrofi • Bowen hastalığı • Bowenoid atipi, displazi, paulozis (Pigmente wart) • Carcinoma in situ • Queyrat eritroplazisi • Lökoplaki • Displazi • Subklinik papillomavirus infeksiyonu (SPI)

Vulvar Dermatozlar • Spogiotik patern ▫ Egzematöz dermatit • Akantotik patern ▫ Liken simplex kronikus (primer-sekonder) ▫ Psoriasis ▫ Reiter Sendromu • Likenoid patern ▫ Liken sklerozus ▫ Liken planus Lynch PJ, J Low Genit Tract Dis 2007; Selim MA, Dermatol Clin 2010

Vulvar Dermatozlar • Dermal sklerozis patern ▫ Liken sklerozus • Vezikülobüllöz patern ▫ Büllöz pemfigoid ▫ Sikatrisyel pemfigoid ▫ Pemfigoid gestasyonis ▫ Pemfigus vulgaris ▫ Pemfigo vejetans Lynch PJ, J Low Genit Tract Dis 2007; Selim MA, Dermatol Clin 2010

Vulvar Dermatozlar • Akantotik patern ▫ Hailey-Hailey hastalığı ▫ Darier hastalığı ▫ Akantolitik dermatoz • Granülomatöz patern ▫ Crohn hastalığı ▫ Melkerson-Rosenthal sendromu • Vaskülopatik patern ▫ Aftöz ülserler ▫ Behcet hastalığı ▫ Plazma hücreli vulvit Lynch PJ, J Low Genit Tract Dis 2007; Selim MA, Dermatol Clin 2010

Liken Simpleks Kronikus • Kalın ve eritematöz plaklar • Ekskoryasyon ve hiperpigmentasyon • Soliter ve L. Majoru tutar • Hiperkeratoz • Epidermal akantozis • Hipergranülozis • Superfisyal dermal fibrozis O’Keefe RJ, Br J Obstet Gynaecol 1995

Liken Sklerozus • Otoimmün, infeksiyöz veya çevresel • d. VIN ve SCC ile ilişkili • Beyaz, ince plaklar şeklinde • Simetrik (L. Minor, Klitoris, Prepisyum, Frenulum, Perineal body, Vulvar vestibül) Smith YR, Am J Clin Dermatol 2004

Liken Sklerozus • Prepubertal ve peripost menopozal • Kaşıntı, dizüri, ağrılı defekasyon, rektal kanama • Topikal steroidler (klobetazol, halobetazol), 8 -12 hafta Smith YR, Am J Clin Dermatol 2004

Liken Planus • Kronik hücre-aracılı immün reaksiyon • Virüsler, ilaçlar, allogenik hücreler bazal keratinositlerdeki antijenleri tetikler • İmmün yetmezlik, malignite, siroz, peptik ülser, hepatit B-C ülseratif kolitle birlikte Selim MA, Dermatol Clin 2010

Liken Planus • Civatte cisimciği • Kaşıntı, yanma, postkoital kanama, dizüri, disparoni • Labial atrofi, klitoral fimozis, introitusun daralması, vulvanın silinmesi • Klobetazol, Halobetazol • Tacrolimus, pimecrolimus Thorstensen KA, J Midwif & Women’s Health 2012

Vulvar İntraepitelyal Neoplaziler

Tanım • Vulvar Intraepitelyal Neoplazi (VIN) ▫ VIN 1 ▫ VIN 2 ▫ VIN 3 ▫ Nonsquamöz premalign lezyonlar � Vulvar Paget Hastalığı � Melanoma in situ

VIN Sınıflaması VIN 1 Sitolojik atipi ve diğer değişiklikler epitelin alt 1/3’ünde sınırlı VIN 2 Değişiklikler alt 2/3’ünde sınırlı, 1/2 yüzey maturasyonu var VIN 3 Squamöz maturasyon kaybı tüm katlarda yani lezyon tüm katları tutmuş

Tartışmalı Konular • VIN’ler gradelerine göre değişken • Düşük tanısal tekrarlanabilirlik • Yüksek gradeli VIN’de de klinik değişkenlik • VIN için çok az yayın “biyolojik devamlılığı” destekler

Histopatolojik Interobserver Tanı Varyasyonları A B C D E F No VIN 18 26 18 25 24 21 VIN 1 6 4 4 0 VIN 2 9 6 4 16 3 3 VIN 3 25 28 32 18 30 39 Inv K 4 5 6 3 5 3 Preti M, BJOG, 2000

Histopatolojik Interobserver Tanı Varyasyonları No VIN 1 VIN 2 VIN 3 Inv K 241 57 42 46 6 VIN 1 - 5 10 28 0 VIN 2 - - 12 129 0 VIN 3 - - - 311 34 Inv K - - 45 No VIN Preti M, BJOG, 2000

Histopatolojik Interobserver Tanı Varyasyonları No VIN 1 VIN 2 VIN 3 Inv K 241 57 42 46 6 VIN 1 - 5 10 28 0 VIN 2 - - 12 129 0 VIN 3 - - - 311 34 Inv K - - 45 No VIN Preti M, BJOG, 2000 %5

Histopatolojik Interobserver Tanı Varyasyonları No VIN 1 VIN 2 VIN 3 Inv K 241 57 42 46 6 VIN 1 %74 5 10 28 0 VIN 2 - - 12 129 0 VIN 3 - - - 311 34 Inv K - - 45 No VIN Preti M, BJOG, 2000

Histopatolojik Interobserver Tanı Varyasyonları: Sonuç • VIN 1 kategorisi tanısal değil (sadece %5 pair agreement) • VIN 2 -3 tek kategoride birleştirilirse good agreement (%74 pair agreement) VIN 1 VIN 2 VIN 3 Tanısal değil Tek tanısal kategori

Yeni VIN Sınıflaması Eski Yeni VIN 1 HPV etkisi, C. Acuminata VIN 2 VIN 3, Diferansiye tip Undiferansiye (Usual) VIN # Diferansiye VIN * #Undiferansiye (Usual) VIN: HPV related “kanser prekürsör lezyonlar” (VIN 2 -3, Warty-basaloid veya Bowenoid tip dahil) *Diferansiye VIN: Yaşlı grup, HPV unrelated “kanser prekürsör lezyonlar” Sideri M, J Reprod Med, 2005; Heller DS, J Low Genit Tract Dis, 2006

HPV Etkisi C. Accuminata • Kondilomatöz değişiklikler • Parakeratoz • Hiperkeratoz • Hücresel pleomorfizm • Anormal hücre matürasyonu • Akantosis • Koilositosis

Warty Undiferansiye VIN • Epidermis hiperplazi nedeniyle kalınlaşmış • İrregüler rete çizgileri • Belirgin hiperkeratoz ve gecikmiş maturasyon • Uniform undiferansiye hücreler • Koilositoz ve nükleer atipi Scurry J, J Low Genit Tract Dis, 2006; Bergeron C, Gynecol Obstet Fertil, 2008

Basaloid Undiferansiye VIN • Epitelde incelme • Belirgin irregüler rete çizgileri • Non-papillamatöz yüzey • Koilositik hücreler c. accuminata’dan az

Diferansiye VIN • Bazal parabazal bölgede eosinofilik hücre infiltrasyonu ve keratin formasyonu • Pearl-like değişiklikler • Yüksek sellüler diferansiasyon

VIN ile HPV İlişkisi • HPV 16 eski terminolojideki VIN 1 (HPV etkisi, C. Accumintata) için; %70 -90 • VIN 3 için; %50 • Yaş arttıkça HPV DNA insidansı azalır (HPV Unrelated) Hording U, Gynecol Oncol, 1995; van Beurden M, Int J Gynecol Cancer, 1998; Disaia PJ, 2002

HPV Etkisi Hücreye Giriş İmmortalizasyon Karsinojene maruziyet Maturasyon Kromozomal aberasyon VIN Vulva Ca Kofaktörler Sigara Nitrozaminler HSV

VIN Dağılımı Tüysüz bölge (Klitoris, l. majus iç yüzü, l. minus ve fourchette) %80 Tüylü bölge %2 Kombine %18

Semptom ve Bulgular • Semptomlar ▫ Asemptomatik (>%50) ▫ Kaşıntı, yanma • Bulgular ▫ Gözle görülebilen lezyon ▫ Lokal veya yaygın renk değişikliği � Kutanöz yüzeyde beyaz lezyonlar � Mukozal yüzeyde koyu kahverengi lezyonlar

Muayene �Tüm vulva, perine, anüs çevresi, hemoroid katlantıları ayrıntılı muayene edilmelidir Multifokal %50 �Serviks ve vagen kolposkopisi yapılmalıdır Multisentrik %40 -60

Maküler Lezyonlar

Pigmente Lezyonlar

Tanı �İnspeksiyon �Kolposkopi ve biopsi Vulva Serviks Vagen �Asetik asit testi (%5) �Toluidin mavisi (%1) �Fluoresans görüntüleme (5 -ALA) (UV)

Kolposkopi • Renk tonu, yüzey konturu, lezyon sınırları ve atipik damarlanma • Asetik asit vulva için %5’lik olmalı ve en az 5 dakika uygulanmalıdır • En şüpheli lezyonlardan biopsi alınmalıdır • Tümüyle hiperkeratotik lezyonlarda yetersiz kalabilir

Biopsi • Servikal punch biyopsi aletleri • Keyes dermatolojik punch aletleri (4 -6 mm çaplı) kulanılabilir

Eksizyonel Biopsi • Unifokal küçük lezyonlarda hem tanı hem tedavidir

Eksizyonel Biopsi • Spesimende dermisin de yer alması önemlidir • Pigmente lezyonlar en iyi eksize edilenlerdir ve biyopsi sonrası cilt kenarları cerrahi olarak yakınlaştırılır • Çoğu lezyondan örnekleme yaparken lokal anestezi yeterlidir. Daha geniş lezyonlar için genel anestezi altında eksizyon ve cilt kenarlarının yakınlaştırılmasına gerek duyulur

VIN ile İnvaziv Ca Birlikteliği %19 Chafe W, Gynecol Oncol, 1988

C. Accuminata Tedavisi • Ablatif yöntemler; kriyoterapi, koterizasyon, lazer vaporizasyon • İmmün modülatör; imiquimod (Aldara®) ▫ -interferon ve diğer sitokinlerin üretimini sitümüle ederek immün modülatör görevi yapar ▫ Haftada üç kez, günaşırı gece yatarken sürülüp sabah temizlenir ▫ Ortalama 8 -16 hafta tedavi gereklidir Hober D, Ann Biol Clin, 2005

VIN Tedavi Modaliteleri Lokal Destrüksiyon Kriyoterapi Koterizasyon Lazer vaporizasyon Lokal Eksizyon Lezyon kenarlarında 1 -1. 5 cm uygun cerrahi sınır* Skinning Vulvektomi Parsiyel* veya Total* Cilt greftli veya Cilt greftsiz *Patolojik değerlendirmede cerrahi sınır negatifliği için >8 mm intakt alan gerekmektedir.

Lokal Eksizyon

Parsiyel Skinning Vulvektomi

Parsiyel Skinning Vulvektomi

Total Skinning Vulvektomi

Total Skinning Vulvektomi

Total Skinning Vulvektomi

Total Skinning Vulvektomi

Yardımcı Tedavi Yöntemleri • LEEP • CUSA • İmiquimod (Aldara®) • İnterferon enjeksiyonları • Fotodinamik tedaviler (PDT) • 5 -Fulorourasil Vlastos AT, J Low Genit Tract Dis, 2002; Alkoel KM, Ginekol Pol, 2003; Marchitelli C, J Reprod Med, 2004

Tedavi Seçimi • Gebeler ve undiferansiye genç hastalarda tedavisiz takip • Diferansiye unifokal lezyonlarda lokal eksizyon • Multifokal ve geniş lezyonlarda lezyonun yeri ve büyüklüğüne göre ▫ Parsiyel skinning vulvektomi ▫ Total skinning vulvektomi ASCCP Guideline, 2005

VIN’de Vulvektomi • Skinning vulvektomi ▫ Subkutan doku korunarak; greft kullanılarak veya kullanılmadan yapılır • Simple vulvektomi ▫ Subkutan doku korunmadan yaşlı hastalara uygulanabilir

Imiquimod • Haftada üç kez, günaşırı • Lezyon tamamen kaybolana kadar veya en fazla 16 hafta • Total cevap %87. 5 • Yan etkileri; eritem %100, erozyon %12. 5, ödem %12. 5 • Rekürrens %0 (10 -30 aylık takip) Marchitelli C, J Reprod Med, 2004

Diğer Topikal Tedaviler • Fotodinamik tedavilerde başarı oranları farklıdır (%31 -73) • 5 -Florourasilde %85 -95 arasında değişmektedir • Dinitroklorobenzen • Bleomisin

Tedavi Sonuçları Tedavi n VIN 1 VIN 2 VIN 3 Multifokal (%) Rekürrens (%) Laser 47 4 4 39 74. 59 40. 4 PDT 27 4 1 22 59. 3 48. 19 Eksizyon 12 0 3 9 25 41. 7 Vulvektomi 7 0 0 7 100 0 TOTAL 93 8 8 77 63 39. 8 Peter H, Gynocol Oncol, 2006

Spontan Regresyon • Undiferansiye (HPV Related) olgularda biopsi sonrası • Genç olgularda, multiple, küçük, pigmente lezyonlar • Gebelerde

Rekürrens, Occult Lezyon • Genel rekürrens %7 -32 • Rekürrens cerrahi sınır pozitifliğinde 3 kat yüksek • Occult invaziv karsinom varlığı %6 -20

VIN Metaanalizi • 97 çalışma, 3322 olgu • İnvaziv kansere progresyon %6. 5 ▫ Occult invaziv kanser %3. 2 ▫ Takipte invaziv kanser gelişimi %3. 3 • Total regresyon ortalama yaş 20 (tümü <35 Y) • Gebelik %68 total regresyon van Seters M, Gynecol Oncol, 2005

VIN Metaanalizi • Rekürrens ▫ Total vulvektomiden sonra %19 ▫ Parsiyel vulvektomiden sonra %18 ▫ Lokal eksizyondan sonra %22 ▫ Lazer vaporizasyondan sonra % 23 ▫ Kriyocerrahi sonrası %56 ▫ Cerrahi sınır negatifliğinde %17 vs pozitifliğinde %47 (p<0. 001) ▫ Unifokal ve multifokal lezyonlarda aynı van Seters M, Gynecol Oncol, 2005

Prognoz • Undiferansiye • Diferansiye (HPV Related) (HPV Unrelated) VIN %3 -10 invaziv VIN %58 kansere birlikte invaziv progresyon kanser veya invaziv kansere progresyon

Vulvar Paget Hastalığı • Genellikle >50 Yaş (ortalama yaş 70) • Eşzamanlı adenokarsinom varlığı %20 • Vulva dışı lezyon varlığı mutlaka taranmalı Bu amaçla AC grafisi, CT’ler istenmelidir • Tedavi ▫ Cerrahi eksizyon (Yine >8 mm cerrahi sınır negatifliğini sağlayarak) ▫ Karsinom varlığında inguinofemoral LND

Sonuç • C. Acuminata tedavi gerektirirken diğer VIN 1 olarak bildirilen olguların tedavisi gereksizdir • Undiferansiye VIN için lokal eksizyon, parsiyel veya total skinning vulvektomi eşdeğer cevaba sahip cerrahi tedavi modaliteleridir • Diferansiye VIN mutlaka tedavi edilmelidir • Gebelerde tedavi gereksinimi yoktur

“İLİM VE SANAT DEĞER VERİLMEYEN YERDEN GÖÇ EDER” İBN-İ SİNA (980 -1037)