Liu dng v tc dng ph ca iu

Liều dùng và tác dụng phụ của điều trị ARV bậc một HAIVN Chương trình AIDS của Đại học Y Harvard tại Việt Nam 1

Mục tiêu học tập Kết thúc bài này, học viên có khả năng: n Mô tả tầm quan trọng của việc nhận biết các tác dụng phụ và độc tính n Mô tả các tác dụng phụ gây ra bởi các thuốc NRTI và NNRTI n Giải thích việc cho uống các thuốc NRTI và NNRTI n Giải thích cách thay đổi hoặc ngừng các thuốc NNRTI 2

Tại sao nhận biết các tác dụng phụ và độc tính lại quan trọng? Chất lượng cuộc Tuân thủ: sống: n Tác dụng phụ và n Gây ra đau đớn và độc tính gây nên sự đau yếu không tuân thủ và mất theo dõi n Có thể phòng ngừa, xử trí và kiểm soát được 3

Giúp bệnh nhân xử trí tác dụng phụ: Cảnh báo họ trước n Để giúp bệnh nhân đối mặt với các tác dụng phụ, tư vấn cho họ về: • Những tác dụng phụ nào có thể gặp • Cách liên hệ với phòng khám ARV nếu có tác dụng phụ xảy ra • Khi nào cần quay lại phòng khám hoặc bệnh viện • Thực tế rằng hầu hết các tác dụng phụ là nhẹ và sẽ hết khi tiếp tục sử dụng thuốc 4

Tổng quan về các thuốc ARV bậc 1 ở Việt Nam Thuốc NRTI • d 4 T • AZT • 3 TC • TDF Thuốc NNRTI • NVP • EFV

Các thuốc NRTI 6

Tổng quan về độc tính của NRTI n n n Tất cả các thuốc NRTI gây ra một vài tác dụng phụ và độc tính Đa số các độc tính của NRTI liên quan đến tác động của thuốc lên các ti lạp thể tế bào Các độc tính này bao gồm: • • • Bệnh thần kinh ngoại biên Viêm tụy Teo mỡ/loạn dưỡng mỡ Nhiễm toan lắctic Gan nhiễm mỡ 7

Các thuốc NRTI và nhiễm độc ti lạp thể (1) n Các thuốc NRTI là các chất giống nucleoside và ức chế: • men sao mã ngược HIV • men polymerase gamma trong ti lạp thể của người n n Ti lạp thể sản xuất năng lượng cho các tế bào ở người Ức chế men polymerase gamma dẫn đến: • phá hủy dần ti lạp thể của tế bào • suy yếu chuyển hóa hiếu khí • rối loạn chức năng của tế bào 8

Các thuốc NRTI và nhiễm độc ti lạp thể (2) n n Các thuốc NRTI ảnh hưởng đến nhiều tế bào, mô, cơ quan khác nhau Các triệu chứng của nhiễm độc ti lạp thể khác nhau căn cứ vào mô bị nhiễm 9

Các thuốc NRTI và nhiễm độc ti lạp thể (3) – Phổ bệnh Cơ quan Thuốc NRTI Mô thần kinh Tủy xương d 4 T, dd. I • AZT Mỡ cơ thể Tụy Gan d 4 T dd. I d 4 T, dd. I • • Cơ AZT Bệnh lý thần kinh ngoại biên Thiếu máu Giảm bạch cầu Teo mỡ Viêm tụy Tăng lắc-tic Nhiễm toan lactic Gan nhiễm mỡ 10 Bệnh về cơ

Liều dùng và tác dụng phụ của các thuốc NRTI cụ thể 11

d 4 T – Liều dùng Liều cho người lớn • 30 mg 2 lần/ngày • Giảm liều được khuyến cáo cho Clcr< 50 m. L/phút Trình bày • Viên 30 mg riêng lẻ • Kết hợp liều cố định Hạn chế thực • Không phẩm 12

d 4 T – Chống chỉ định n AZT + d 4 T đối kháng: • Không sử dụng cùng nhau n D 4 T + dd. I = độc tính tăng: • Tránh kết hợp n Mang thai: • AZT ưu tiên hơn d 4 T • Độc tính tăng của d 4 T ở người mang thai, nhưng có thể dùng nếu cần thiết n Bệnh lý thần kinh ngoại biên 13

d 4 T – Phản ứng ngoài ý muốn Ngắn hạn § Ít hoặc không có tác dụng phụ ngắn hạn § Dung nạp rất tốt trong thời gian ngắn Dài hạn Phổ biến và nặng: § Bệnh lý thần kinh ngoại biên § Loạn dưỡng mỡ § Nhiễm toan lactic § Tăng trigliceride máu § Viêm tụy Chuyển sang AZT hoặc TDF sau 1 năm điều trị hoặc sớm hơn nếu các triệu chứng hoặc tác dụng phụ xuất hiện 14

d 4 T – Tác dụng phụ: Bệnh lý thần kinh ngoại biên n Các biểu hiện lâm sàng: • Xuất hiện rõ sau nhiều tuần hoặc nhiều tháng • Phân bố theo dạng “tất và găng tay”: bắt đầu từ ngón tay/ngón chân sau đó lan vào trong • Triệu chứng: tê bì, kiến bò, đau • Tiến triển và không thể hồi phục nếu không được điều trị n Xử trí: chuyển sang AZT hoặc TDF 15

d 4 T – Tác dụng phụ: Teo mỡ (1) n n n Teo mỡ bao gồm mất mỡ dưới da ở mặt, cánh tay, chân, và mông Liên quan đến nhiễm độc ti lạp thể do thuốc NRTI gây nên d 4 T là thuốc NRTI liên quan nhiều nhất đến teo mỡ 16

d 4 T – Tác dụng phụ: Teo mỡ (2) Xử trí: đổi sang AZT hoặc TDF

d 4 T – Tác dụng phụ: Nhiễm toan lắc-tic (1) n n n Tăng lắc-tic trong máu và nhiễm toan lắc-tic gây ra bởi rối loạn chức năng ti lạp thể trong các mô Tăng lắc-tic trong máu chỉ nồng độ lắc-tic trong máu tăng cao Nhiễm toan lactic, dạng nặng, xảy ra trong bối cảnh rối loạn chức năng gan, điển hình là gan nhiễm mỡ 18

d 4 T – Tác dụng phụ: Nhiễm toan lắc-tic (2) n Các yếu tố nguy cơ: • Các thuốc NRTI, đặc biệt là dd. I kết hợp với d 4 T • Phụ nữ, thai phụ, béo phì n Các triệu chứng bao gồm: • Bụng khó chịu, không ngon miệng, buồn nôn, tiêu chảy, mệt, sút cân, khó thở • Có thể tiến triển đến suy đa phủ tạng, hôn mê, tử vong n Xét nghiệm: • Nồng độ lactic tăng • Các xét nghiệm khác: CPK, LDH, AST/ALT, albumin thấp, p. H thấp hoặc bicarbonate 19

Nhiễm toan lắc-tic: Điều trị Hành động Triệu chứng • Nồng độ axit lắctic <5 m. M • Không có hoặc triệu chứng nhẹ Nồng độ axit lắctic trong khoảng 5 -10 m. M • Nồng độ axít lactic >10 m. M • Hoặc triệu chứng nặng Đổi thuốc NRTI (đổi d 4 T, AZT, dd. I sang ABC hoặc TDF) Đổi NRTI như trên • • Nhập viện và điều trị hỗ trợ Điều trị bằng riboflavin 50 mg/ngày Tất cả thuốc ARV nên dừng lại Khi đã ổn định, khởi động lại các thuốc ARV sử dụng ABC hoặc TDF cộng với 3 TC, hoặc dùng phác đồ ít 20 NRTI

d 4 T – Xử trí tác dụng phụ Độc tính • Bệnh lý thần kinh • Viêm tụy Loạn dưỡng mỡ Hành động Chuyển sang AZT hoặc TDF • Chuyển sang TDF Toan axit lắc- • Dùng AZT hoặc ABC nếu tic TDF không có sẵn hoặc 21 chống chỉ định

AZT – Liều dùng và chống chỉ định Liều người lớn Viên 300 mg 2 lần/ngày • Viên rời • Kết hợp liều cố định: Dạng trình bày • AZT+3 TC+NVP Hạn chế thực phẩm Không (thực phẩm có thể cải thiện tính dung nạp) • Hb < 80 g/L Chống chỉ định • Không bao giờ cho cùng với D 4 T (đối kháng) 22

AZT – tác dụng phụ n n n n Đau đầu, buồn nôn, chướng bụng, khó tiêu Thiếu máu Teo mỡ Bệnh lý cơ ở đầu gân Tăng sắc tố da (mặt) Đổi màu móng Nhiễm toan lactic (hiếm) 23

AZT – tác dụng phụ Buồn nôn và nôn: n Phổ biến lúc bắt đầu điều trị n Cải thiện theo thời gian n Xử trí: • Uống cùng thức ăn • Thuốc chống buồn nôn • Trà gừng Đau đầu, mệt mỏi n Phổ biến lúc bắt đầu điều trị n Cải thiện theo thời gian n Xử trí: • Paracetamol cho đau đầu 24

AZT – tác dụng phụ (1) Thiếu máu n n Thiếu máu là tác dụng phụ thường gặp nhất dẫn đến việc dừng AZT Hai khuôn mẫu: • Giảm cấp tính Hgb sau vài tháng điều trị, đôi khi cần thiết phải truyền máu • Giảm chậm Hgb, 0, 5 -1, 0 g, sau nhiều tháng n Xử trí: • Cần phải theo dõi công thức máu • Chuyển AZT sang d 4 T/TDF nếu nặng • Tránh dùng AZT nếu Hb < 80 g/L 25

AZT – tác dụng phụ (2) Đổi màu móng tay

AZT – tác dụng phụ (3) Bệnh lý cơ n Yếu cơ đầu gần tiến triển • Yếu và teo cơ đầu gần (chân > tay) • Mềm cơ và đau cơ • Không phát hiện về cảm giác, phản xạ nguyên vẹn • ↑ nồng độ men creatinine kinase n Xử trí: • Ngừng AZT • Đáp ứng với prednisone 27

AZT – Xử trí tác dụng phụ Độc tính Hành động • Không dung nạp • Chuyển sang TDF tiêu hóa dai dẳng hoặc d 4 T • Nhiễm độc huyết nặng • Teo mỡ • Chuyển sang TDF • Nhiễm toan lắc-tic 28

3 TC – Liều dùng Liều cho người lớn § 150 mg 2 lần/ngày hoặc 300 mg 1 lần/ngày § Giảm liều được khuyến cáo cho Clcr < 50 m. L/phút Dạng trình bày § Viên thành phần rời 150 mg § Thành phần của kết hợp liều cố định: • AZT + 3 TC, AZT+3 TC+NVP • d 4 T + 3 TC, AZT+3 TC+NVP Hạn chế thực phẩm Không 29

3 TC – tác dụng phụ n Tác dụng phụ và độc tính: • Dung nạp tốt • Đau đầu, chóng mặt, khó chịu, mệt mỏi • Phát ban/dị ứng (hiếm) n Tác dụng khác: • Có hoạt tính chống lại viêm gan B • Ngừng thuốc có thể gây vượng bệnh viêm gan B Mandell và cộng sự. Nguyên lý và thực hành bệnh truyền nhiễm 30

TDF – Liều dùng Liều cho người lớn Dạng trình bày Chỉ định Hạn chế thực phẩm • Viên 300 mg, một lần/ngày • Giảm liều khuyến cáo cho Clcr < 50 m. L/phút Thuốc rời • Thuốc ARV bậc một • Thuốc ARV bậc hai nếu AZT đã sử dụng trong bậc một Không 31

TDF – tác dụng phụ n n n Thường dung nạp rất tốt Tác dụng phụ thường gặp không đáng kể: buồn nôn, đầy hơi Đáng lo ngại nhất là rối loạn chức năng thận • • Thường nhẹ, không có triệu chứng Hồi phục khi dừng TDF Creatinine nên được theo dõi 6 tháng một lần Suy thận cấp hiếm: giảm liều TDF khi có suy thận hoặc đổi sang một thuốc NRTI khác 32

Liều dùng TDF ở những người suy thận n TDF nên được kê đơn dựa vào độ thanh thải Creatinine (Cr. Cl) Cr. Cl được đo bằng đơn vị mili lít/phút (ml/phút) Giá trị bình thường: • Nam: 97 to 137 ml/phút • Nữ: 88 to 128 ml/phút Độ thanh thải Creatinine (ml/phút) Và liều dùng TDF (TDF 300 mg) 30 – 49 >50 ml/phút 1 lần/ngày Hai ngày một lần 10 – 29 ml/phút <10 ml/phút 3 - 4 ngày 1 lần hoặc 2 lần/tuần Chống chỉ định 33

NRTI - nghiên cứu trường hợp bệnh 34

Các thuốc NNRTI 35

NVP – Liều dùng Tăng dần liều: • 200 mg/ngày trong 2 tuần đầu • 200 mg/2 lần/ngày sau đó Liều cho người lớn Hạn chế thực phẩm Nếu có phát ban xảy ra ở liều thấp, hoãn tăng dần liều trong 1 tuần Không 36

NVP – tác dụng phụ n n Phát ban Độc cho gan 37

NVP – Phát ban (1) Tỉ lệ mắc: n 25 -37% bệnh nhân phát ban nhẹ n 1 -5% phải dừng NVP do phát ban n 1% phát ban có độc gan hoặc các triệu chứng toàn thân n <1% bị Hội chứng Stevens Johnson Yếu tố nguy cơ cho phát ban: n Nữ n Những tuần đầu điều trị n Số lượng CD 4 > 250 đối với nữ, > 400 đối với nam 38

NVP – Phát ban (2) n Biểu hiện lâm sàng: • Xuất hiện từ từ • Bắt đầu ở thân; lan ra toàn bộ cơ thể (nếu nặng) • Hay gặp nhất là xuất hiện sau 10 ngày nhưng thường xảy ra bất cứ thời điểm nào trong 4 -6 tuần đầu • Có thể nặng hơn sau khi tăng dần liều 39

Đánh giá phát ban 40

Bốn mức độ phát ban (1) Độ 1: Nhẹ Độ 2: Vừa Ban đỏ, có hoặc không có ngứa Ban sẩn lan tỏa hoặc Tróc vẩy khô Tổn thương hình bia đạn không có phồng rộp, mọng nước, hay loét và • Không có các triệu chứng toàn thân (sốt, đau cơ, đau khớp) • •

Bốn mức độ phát ban(2) Độ 3: Nặng § § Phồng rộp da Tróc vảy ẩm Loét Triệu chứng toàn thân • Sốt • Nổi bọng nước • Đau cơ và/hoặc khớp, phù • Tăng men gan

Bốn mức độ phát ban (3) Độ 4: Tiềm ẩn đe dọa tính mạng § Bao gồm niêm mạc: • Loét ở miệng, mắt, cơ quan sinh dục § Nghi ngờ Hội chứng Stevens. Johnson § Hồng ban đa dạng § Viêm da tróc vảy

Phát ban do NVP – Xử trí Nhẹ hoặc vừa • Tiếp tục NVP (Độ 1 – 2) • Hoãn tăng dần liều 1 tuần • Thuốc kháng histamine • Steroid không được chứng minh là có ích Độ III hoặc • Thay thế NVP bằng EFV: 90% sẽ độ I-II dai dung nạp EFV không có dị ứng dẳng Độ IV • Nhập viện, dừng tất cả các thuốc Điểm thực hành: Cảnh báo bệnh nhân quay lại ngay nếu có xuất hiện phát ban và sau đó xem xét thường xuyên 44

NVP – Độc gan (1) n Các yếu tố nguy cơ: • Các xét nghiệm chức năng gan > 2, 5 x ULN trước điều trị • Phụ nữ có CD 4 > 250 • Đàn ông có CD 4 > 400 • Đồng nhiễm HBV và/hoặc HCV n Biều hiện lâm sàng: • • Sốt, khó chịu Có hoặc không có phát ban Các xét nghiệm chức năng gan cao Độc gan nặng xảy ra trên từ 2 -4% số bệnh nhân điều trị bằng NVP 45

NVP – Độc gan (2) n Kiểm tra chức năng gan: • Sau 1 tháng ở tất cả các bệnh nhân • Ở tất cả các bệnh nhân bị phát ban • Ở tất cả các bệnh nhân có sốt hoặc bệnh n Xử trí: Chức năng gan <5 x giới hạn trên của bình thường (Độ 1 - 2) • Tiếp tục NVP • Theo dõi chức năng gan và các triệu chứng lâm sàng thường xuyên Chức năng gan • Chuyển sang EFV nếu có sẵn > 5 x giới hạn trên • Chuyển lên tuyến cao hơn nếu của bình thường không có (Độ 3 -4) 46 Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS, Bộ Y tế Việt Nam. Tháng 8, 2009.

EFV – Liều dùng Liều cho 600 mg/ngày trước khi đi ngủ người lớn • Uống lúc đói hoặc với ăn nhẹ Hạn chế • Bữa ăn nhiều chất béo sẽ làm thực phẩm thuốc hấp thụ nhanh và làm tăng tác dụng phụ 47

EFV – tác dụng phụ (1) n n n Rối loạn tâm thần: trầm cảm, loạn thần, hưng cảm Rối loạn giấc ngủ Đau đầu, hoa mắt, chóng mặc Phát ban, thường là nhẹ, tự hết Tăng nồng độ lipid Có khả năng gây quái thai trong thai kì đầu 48

EFV – tác dụng phụ (2) n Hệ thần kinh trung ương: • Rối loạn giấc ngủ, giấc mơ sinh động, mất ngủ, chóng mặt, ngủ gà ngủ gật (> 50% số bệnh nhân) • Đi không vững: Đặc biệt vào ban đêm • Tiển triển: n n n Khởi phát 1 - 2 ngày Đỉnh điểm 4 - 7 ngày Hết sau 2 - 4 tuần 49

EFV – tác dụng phụ (3) n Phát ban: • Thường nhẹ • Hội chứng Stevens-Johnson << 1% n Độc gan: • Ít hơn nhiều so với NVP • An toàn cho bệnh nhân có xét nghiệm chức năng gan tăng, HBV và/hoặc HCV 50

EFV – tác dụng phụ (4) n Nguy cơ gây quái thai trong thai kỳ đầu: • Tránh đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ nếu các lựa chọn khác sẵn có • Thử thai trước khi khởi động • Bắt buộc tránh thai đối với những phụ nữ đang trong tuổi sinh đẻ • Không du ng cho phụ nữ mang thai trong 12 tuần đầu của thai 51

Xử trí nhiễm độc - NNRTI Độc tính Hành động • Duy tri NVP; nhẹ đến vừa • Chuyê n sang EFV nê u (đô 1 -2) ke o da i dai dă ng hoă c NVP: pha t tiê n triê n nă ng hơn ban, nhiê m Nă ng (đô 3) • Chuyê n sang EFV đô c gan đe do a ti nh • Chuyê n sang EFV, PI, ma ng (đô 4) hoă c TDF EFV: các triệu chứng hệ • Chuyê n sang NVP, PI TK trung ương nặng, kéo. hoă c TDF dài

Dừng hoặc đổi thuốc NNRTI 53

Thời gian bán hủy của thuốc ARV Vấn đề: thuốc NNRTI (NVP, EFV) có thời gian ban hủy dài hơn nhiều so với NRTI 54

Dừng thuốc NNRTI n Với những bệnh nhân dùng một phác đồ chuẩn (2 NRTI + 1 NNRTI), dừng 3 thuốc cùng một lúc có thể dẫn đến kháng thuốc NNRTI Nếu anh/chị cần dừng thuốc NNRTI do độc tính hoặc bất dung nạp, anh/chị nên làm thế nào? 55

Làm thế nào dừng thuốc NNRTI? (1) n Nếu thay đổi NNRTI vì: • Tác dụng phụ nhẹ (độ 1 -2) • Tương tác thuốc (RIF, điều trị Lao) • Mang thai n Thì có thể dừng một thuốc NNRTI và bắt đầu thuốc khác ngày tiếp theo (thay từng thuốc) 56

Làm thế nào ngừng thuốc NNRTI ? (2) n n Nếu ngừng thuốc NNRTI do nhiễm độc nặng hoặc dị ứng nặng Thì ngừng các thuốc NNRTI và tiếp tục 2 thuốc NRTI trong 7 ngày • Nếu cải thiện thay một thuốc NNRTI hoặc PI khác • Không cải thiện ngừng 2 thuốc NRTIs và tiếp tục theo dõi. Khởi động lại ARV khi bệnh nhân ổn định lâm sàng 57

Các tác dụng phụ cộng thêm – Không chỉ có thuốc ARV Tác dụng phụ Phát ban Nhiễm độc gan Suy tủy Bệnh lý thần kinh ngoại biên Thuốc Cotrimoxazole, các thuốc Lao và NVP INH, RIF, PZA và NNRTI hoặc Pi AZT và Cotrimoxazole Isoniazid và d 4 T

NNRTI - Nghiên cứu trường hợp bệnh 59

Các điểm chính n n n Tư vấn cho bệnh nhân về tác dụng phụ là rất quan trọng để tuân thủ tốt Nhận biết các tác dụng phụ là mấu chốt để điều trị Các tác dụng phụ thường gặp của NRTI bao gồm: • Nhiễm toan lactic • Loạn dưỡng mỡ • Bệnh lý thần kinh ngoại biên n Các tác dụng phụ thường thấy nhất ở các thuốc NNRTI là phát ban và nhiễm độc gan 60

Cảm ơn! Câu hỏi? 61