Lipid metabolizmas bozukluklar Dr Mustafa ALTINIIK ADTF Biyokimya

Lipid metabolizması bozuklukları Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜTF Biyokimya AD 2009

Sağlıklı bir erişkinin kan plazmasında 8 -10 saatlik açlıktan sonra total olarak %400 -700 mg kadar lipid bulunur. Bunun ¼’ü trigliserid, %140 -200 mg’ı kolesterol ve %160 mg kadarı fosfolipiddir ki bunlar lipoproteinlerin içeriğinde bulunurlar Plazmadaki kolesterolün 2/3’ü yağ asitleriyle esterleşmiştir, 1/3’ü serbest haldedir Kan lipid düzeyi lipidemi veya lipemi olarak ifade edilir: Normolipidemi, hiperlipidemi, hipolipidemi tanımlanır.

Hiperkolesterolemi ile ateroskleroz ve dolayısıyla koroner kalp hastalığı arasında ilişki olduğu bilinmektedir. Düz kas hücrelerinde kolesterol esterlerinin birikmesiyle arteriyel duvarlarda aterosklerotik plaklar gelişir

Serum total kolesterolünün genel olarak 200 mg/d. L’den düşük olması aterosklerotik kalp hastalığı için düşük riski, 200 -240 mg/d. L arasında olması orta riski, 250 mg/d. L’den yüksek olması yüksek riski ifade eder

Kan total kolesterolü yemekten 1 -2 saat sonra artmaya başlar. 4 -5 saat sonra %10 -20 oranında artarak maksimal düzeye erişir, 12 -16 saat sonra açlık düzeyine iner Yağlı diyet kolesterol emilimini artırır, bitki sterinleri ise kolesterol emilimini azaltırlar

Doymuş yağ asidleri plazma kolesterol düzeyini yükselterek ateroskleroza neden olabilirler. Doymamış yağ asidleri ise kolesterol emilimini ve sentezini azaltıp yıkılımını artırarak plazma kolesterolünü normal sınırlarda tutarlar

İnsülin eksikliğinde lipoliz sonucu kanda serbest yağ asidleri artar. Serbest yağ asidlerinin oksidasyon ile yıkılması sonucu bol miktarda asetil -Ko. A oluşur. Asetil-Ko. A’lar da pentoz fosfat yolunda üretilen NADPH’lerin yetersiz olması nedeniyle yağ asidi biyosentezi yerine daha az NADPH gerektiren kolesterol sentezine sapar ve kan total kolesterol düzeyi artar

Tiroid hormonlarının olasılıkla 17. karbona bağlı yan kolun oksidasyonunu artırmak suretiyle kolesterol yıkılımını hızlandırdığı bilinmektedir. Hipertiroidide hipokolesterolemi saptanır, hipotiroidide ise hiperkolesterolemi saptanır

Östrojenler LDL’lerin yıkılımını artırarak hipokolesterolemik etki oluştururlar Glukokortikoidler, büyüme hormonu ve adrenalin, lipolizi artırmak suretiyle hiperkolesterolemik etki oluştururlar

Serum LDL-kolesterol ve HDL-kolesterol düzeylerindeki değişmeler, aterosklerotik kalp hastalığı riski bakımından serum total kolesterol düzeylerinden önemlidir

Serum LDL-kolesterol düzeyinin %130 mg’dan düşük olması aterosklerotik kalp hastalığı için düşük riski, %130 -160 mg arasında olması orta riski, %160 mg’dan yüksek olması yüksek riski ifade eder

Serum HDL-kolesterol düzeyinin %45 mg’dan yüksek olması aterosklerotik kalp hastalığı için düşük riski, %35 -45 mg arasında olması orta riski, %35 mg’dan düşük olması yüksek riski ifade eder

Aterosklerotik kalp hastalığı riskinin belirlenmesi için bazı oranlar daha değerlidir LDL-kolesterol/HDL-kolesterol oranının 3’ten küçük olması aterosklerotik kalp hastalığı için düşük riski, 3 -4 arasında olması orta riski, 4’ten büyük olması yüksek riski ifade eder Total kolesterol/HDL-kolesterol oranının erkekte 3, 8’den kadında 3, 1’den küçük olması aterosklerotik kalp hastalığı için düşük riski, erkekte 3, 8 -5, 9 arasında kadında 3, 1 -4, 6 arasında olması orta riski, erkekte 5, 9’dan kadında 4, 6’dan büyük olması yüksek riski ifade eder

Lipid metabolizması bozuklukları şu şekilde sınıflandırılabilir: Dislipidemiler (dislipoproteinemiler): Serum lipoprotein düzeylerinin yüksek veya düşük olduğu durumlar Lipid depo hastalıkları (lipidozlar) Lipidlerin vücuttaki anormal dağılımı (lipodistrofiler) Yağ asidi metabolizması bozuklukları

Dislipidemiler (dislipoproteinemiler): Hiperlipidemiler (hiperlipoproteinemiler) ve hipolipidemiler (hipolipoproteinemiler) olmak üzere iki alt sınıfa ayrılırlar

Hiperlipoproteinemiler, LDL ( lipoprotein) artışıyla veya HDL (α lipoprotein) artışıyla karakterize dislipoproteinemilerdir

Dünya sağlık örgütü (WHO, World Health Organization) tarafından da benimsenen Fredrickson ve Lees sınıflamasına göre primer hiperlipoproteinemiler altı sınıfa ayrılırlar -Tip I hiperlipoproteinemi -Tip IIa hiperlipoproteinemi -Tip IIb hiperlipoproteinemi -Tip III hiperlipoproteinemi -Tip IV hiperlipoproteinemi -Tip V hiperlipoproteinemi

Tip I hiperlipoproteinemi: Lipoprotein lipaz eksikliğine bağlı olduğu kabul edilir. Resesif kalıtılır. Nadir olarak ve 10 yaşından önce görülür. Serum koyu bulanıktır; bir gece buz dolabında bekletildiğinde üstte kalın krema tabakası oluşur alt kısım berraktır Özellikle trigliserid yüksektir, kolesterol normal veya yüksek olabilir Klinik olarak karın ağrısı ve hepatosplenomegali vardır Ateroskleroz riski düşüktür Tedavi için yağ ve karbonhidrat kısıtlanır

Tip IIa hiperlipoproteinemi: Lipoprotein yıkılımı azlığına bağlanmaktadır. Dominant olarak kalıtılır. Nispeten nadir olarak ve çocuklukta görülür Serum berraktır; bir gece buzdolabında bekletildiğinde de berraktır Trigliserid normaldir, kolesterol yükselmiştir Klinik olarak ksantomlar saptanabilir Ateroskleroz riski yüksektir Tedavi için kolesterol ve doymuş yağ kısıtlanır

Tip IIb hiperlipoproteinemi: Lipoprotein sentezi artışına bağlanmaktadır. Dominant olarak kalıtılır. Tip IIa hiperlipoproteinemiden daha az olarak ve çocuklukta görülür Serum hafif bulanıktır; bir gece buzdolabında bekletildiğinde her tarafında yaygın bulanıklık olur Trigliserid ve kolesterol düzeyi artmıştır Klinik olarak ksantomlar saptanabilir Ateroskleroz riski yüksektir Tedavi için kolesterol ve doymuş yağ kısıtlanır

Tip III hiperlipoproteinemi: Lipoprotein yıkılımı azalmasına bağlanmaktadır. Dominant olarak kalıtılır. Tip IIb hiperlipoproteinemiden daha sık olarak ve 40 -50 yaşlarında görülür Serum hafif bulanıktır; bir gece buzdolabında bekletildiğinde üstte krema tabakası ve altta bulanıklığın durduğu görülür Trigliserid ve kolesterol artmıştır Klinik olarak ksantomlar, karbonhidrat intoleransı, hiperürisemi saptanır Ateroskleroz riski vardır Tedavi için kilo verme, diyette doymamış yağ asidi ve az kolesterol önerilir

Tip IV hiperlipoproteinemi: Lipoprotein sentezinde artma ve yıkılışında azalmaya bağlanmaktadır. Dominant kalıtılır. Nispeten sık olarak ve erişkinlerde görülür Serum bulanıktır; bir gece buz dolabında bekletildiğinde üstte krema tabakası oluşmaz, fakat bulanıklık kalır Endojen trigliseridler artmıştır, kolesterol artmış veya normal olabilir Klinik olarak şişmanlık, karbonhidrat intoleransı, çoğu kez diyabetes mellitus, hiperürisemi saptanır. Ateroskleroze predispozedirler Tedavi için kilo verme önerilir, karbonhidrat ve alkol kısıtlanır

Tip V hiperlipoproteinemi: Şilomikron yıkılımının azalması, VLDL sentezinin artıp yıkılımının azalmasına bağlanmaktadır. Dominant kalıtılır. Sık olarak erişkinlerde görülür Serum bulanıktır; bir gece buz dolabında beklediğinde üstte ince bir krema tabakası ve altta bulanıklık olur Trigliserid düzeyi yüksektir, kolesterol düzeyi normal veya yüksek olabilir Klinik olarak şişmanlık, karın ağrısı, hepatosplenomegali, karbonhidrat intoleransı ve sık olarak diyabetes mellitus, hiperürisemi vardır Ateroskleroz riski düşüktür Tedavi için kilo verme önerilir, karbonhidrat, alkol ve yağ kısıtlanır

Sekonder hiperlipoproteinemiler çeşitli nedenlerle ortaya çıkar -Obezitede Tip IV -Aşırı alkol alımında Tip IV ve Tip V -Diabetes mellitusta Tip IIb, Tip IV ve Tip V -Hipotiroidide Tip IIa, Tip IIb ve Tip III -Nefrotik sendromda Tip IIa, Tip IIb, Tip IV ve Tip V hiperlipoproteinemi görülebilir

Dislipoproteinemiler, ortaya çıkış mekanizmalarına göre de sınıflara ayrılırlar -Ekzojen lipoprotein metabolizması bozuklukları -Endojen lipoprotein metabolizması bozuklukları -Ekzojen ve endojen lipoproteinlerin taşınması ile ilgili bozukluklar -LDL kolesterol düzeyinin azaldığı bozukluklar -Ters kolesterol taşınması ile ilgili bozukluklar -Lp (a) düzeyi yüksekliği

Ekzojen lipoprotein metabolizması bozuklukları, Şilomikronların dolaşımdan uzaklaştırılamaması ile ilgilidir. Lipoprotein lipaz (LPL) eksikliği ve Apo CII eksikliğine bağlı olarak Tip I hiperlipoproteinemi gelişir

Endojen lipoprotein metabolizması bozuklukları, VLDL’nin aşırı üretilmesi ile ilgili ve LDL’nin dolaşımdan uzaklaştırılaması ile ilgili olabilir

VLDL’nin aşırı üretilmesi ile ilgili endojen lipoprotein metabolizması bozukluklarından -Familyal hipertrigliseridemi, Tip IV hiperlipoproteinmiye uyar -Familyal kombine hiperlipidemi, Tip IIa, Tip IIb ve Tip IV hiperlipoproteinmiye uyar

LDL’nin dolaşımdan uzaklaştırılamaması ile ilgili endojen lipoprotein metabolizması bozukluklarından -Familyal hiperkolesterolemi, Tip IIa hiperlipoproteinmiye uyar -Familyal defektif Apo B 100, Tip IIa hiperlipoproteinmiye uyar

Ekzojen ve endojen lipoproteinlerin taşınması ile ilgili bozukluklardan -Disbetalipoproteinemi, Tip III hiperlipoproteinmiye uyar -Hepatik lipaz eksikliği, Tip III hiperlipoproteinmiye uyar

LDL’yi metabolize eden hücrelerin lizozomlarında kolesterol ester hidrolaz yetersizliği sonucu gelişen bir hastalık Wolman hastalığıdır Wolman hastalığında LDL klirens hızı azaldığından hiperkolesterolemi görülür. Koroner kalp hastalığı riski artmıştır

Hepatik lipaz eksikliğinde VLDL artıklarının temizlenmesinde kusur vardır. Çok seyrek görülür Hastalarda ksantoma bulunur ve koroner kalp hastalığı riski artmıştır

LDL-kolesterol düzeyinin azaldığı bozukluklar; -Abetalipoproteinemi (Akantositoz) -Hipobetalipoproteinemi -Homozigot hipobetalipoproteinemidir

Abetalipoproteinemi (Akantositoz), nadir görülen otozomal resesif bir hastalıktır Plazmada LDL yoktur. HDL düşüktür. Apo B yokluğu nedeniyle şilomikron ve VLDL de bulunmaz. Serum kolesterol düzeyi 50 mg/d. L’den trigliserid düzeyi 15 mg/d. L’den düşüktür Bağırsak ve karaciğerde trigliserid birikir. Malabsorpsiyon, mental retardasyon ve büyüme geriliği görülür

Ters kolesterol taşınması ile ilgili bozukluklar; -Familyal hipoalfalipoproteinemi -Apo A 1 mutasyonları - Ailesel aalfalipoproteinemi (Tangier hastalığı) -LCAT eksikliği (Balık gözü hastalığı) -Hiperalfalipoproteinemi (Kolesterol ester transfer protein eksikliği)dir

Familyal hipoalfalipoproteinemi, genetik olarak ortaya çıkmakla beraber diğer hastalıklara sekonder olarak da sıklıkla ortaya çıkar HDL düşüktür Koroner kalp hastalığı riski artmıştır

Familyal aalfalipoproteinemi (Tangier hastalığı), otozomal resesif bir genle taşınır Heterozigot fenotiplerde görülüyor Plazmada HDL yoktur. Plazma kolesterolü 120 mg/d. L’nin altındadır. Trigliseridler normal veya hafif yüksek, LDL azalmıştır. Apo AI ve AII düşüktür Retiküloendotelyal organlarda kolesterol esterleri birikir. Tonsiller büyüktür Anormallikler çoğunlukla serebrovasküler karakterdedir

Lesitin kolesterol açil transferaz (LCAT) eksikliği (Balık gözü hastalığı), hastanın gözlerinin bir balık gözü gibi buğulu hal almasına sebep olan ciddi kornea opasiteleri ile karakterizedir HDL’nin çoğu HDL 3 halindedir; kolesterolü yakalama ve esterleştirme fonksiyonu gösteremezler HDL-kolesterol ve Apo AI düzeyleri genelde normalin %5 -10’u arasındadır Çeşitli hücrelerde serbest kolesterol birikir

Hiperalfalipoproteinemi, kolesterol ester transfer proteini (CETP) eksikliğinde ortaya çıkar HDL belirgin şekilde artmıştır. LDL ve LDL-C azalmıştır Apo A 1 ve AII yüksektir Plazma berrak, kolesterol normal veya hafif yüksektir; trigliserid normaldir Elektroforezde α-bandı artmıştır Bu kişilerde koroner kalp hastalığı (KKH) riski düşüktür

Östrojen, alkol, heparin, niasin etkisiyle oluşan Sekonder hiperalfalipoproteinemi de tanımlanmıştır. menapozdan önce kadınlarda, vejeteryenlerde, koşucularda görülebilir

Bir hiperlipoproteineminin hangi sınıftan olduğunu belirlemek için birinci basamak olarak total kolesterol (T Kol) ve trigliserid (TG) düzeyleri değerlendirilir. İkinci basamakta LDL kolesterol düzeyi değerlendirilir. Üçüncü ve son basamakta lipoprotein elektroforezi değerlendirilir. Serumun 4 o. C’de 16 saat bekletilmesi sonucunda alacağı görüntü de bir hiperlipoproteineminin sınıfını belirlemek için yararlı bilgiler sağlar

Lipid depo hastalıklarının (sfingolipidozlar) pekçok çeşidi bilinmektedir: Gangliozid lipidozisi (Tay-Sachs hastalığı) Sulfatid lipidozisi (Metakromatik lökodistrofi) Serebrozid lipidozisi (glukozil seramid lipidozis -GAUCHER hastalığı) Sfingomiyelin lipidozisi (Niemann-Pick hastalığı) Glikolipidozisi (Fabry hastalığı)

Gangliozid lipidozisi (Tay-Sachs hastalığı), Hekzoaminidaz A enzimi eksikliği sonucu ortaya çıkar. Otozomal resesif kalıtılır Ganglion hücrelerinde gangliozid GM 2 birikimi olur Hastalık 4 -6 aylar arasında görünür hale gelir. Büyüme gecikmesi, zeka geriliği, duyma hassasiyeti, bunama, körlük, retinada kiraz kırmızısı noktalar, kas halsizliği görülür

Sulfatid lipidozisi (Metakromatik lökodistrofi), Aril sülfataz A enziminin yetersizliği sonucu gelişir. Otozomal resesif kalıtılır Periferal sinirlerde ve santral sinir sisteminin beyaz hücrelerinde metakromatik lipidlerin toplanması ve miyelinin parçalanmasıyla karakterizedir Zeka geriliği ve erişkinlerde psikolojik bozukluk görülür

Serebrozid lipidozisi (glukozil seramid lipidozis -GAUCHER hastalığı), glukoserebrozidaz (βglukozidaz) eksikliği sonucu ortaya çıkar Glukoserebrozidlerin retiküloendotelyal organlarda toplanmasıyla karakterizedir Plazmada glikolipidler artar, lipid ve lipoproteinler azalır Kemik lezyonları, lenf düğümleri, karaciğer ve dalak büyümesi görülür

Sfingomiyelin lipidozisi (Niemann-Pick hastalığı), Sfingomiyelinaz enzimi eksikliği nedeniyle ortaya çıkar. Otozomal resesif kalıtılır Hastaların %85’i çocuklardır. Erken yaşlarda öldürücüdür Sfingomiyelin yapımı çok artmakta yıkım ise azalmaktadır Sfingomiyelin, karaciğer ve dalakta toplanarak bunların büyümesine; beyinde toplanarak mental bozukluklara, retinanın ganglion hücrelerinde toplanarak kırmızı noktaların görülmesine sebep olur

Glikolipidozisi (Fabry hastalığı), αgalaktozidaz enzimi yeresizliğinde ortaya çıkar Kalp, böbrekler, göz ve diğer organlarda glikolipidlerin toplanmasıyla karakterizedir Hastalarda derinin kepeklenmesi karakteristiktir. El ve bacaklarda uyuşukluk, bacaklarda ödem, su azalması, idrar yoğunluğunun düşmesi, damar genişlemesi görülür Kalp ve beyin damarlarında anormallikler, şiddetli renal bozukluklar genellikle ölüme götürür

Lökodistrofiler, yağ doku depolarının kısmi veya genel kaybı ile karakterize bozukluklardır

Jeneralize lipodistrofili hastalarda şiddetli insülin rezistansı, hipertrigliseridemi, erken yaşta diabetes mellitus ve yağlı karaciğer (steatozis) saptanır

Lokalize lipodistrofili hastalarda kozmetik problemler önemlidir

Yağ asidi metabolizması bozuklukları da tanımlanmıştır: Esansiyel yağ asidi eksikliği Açil Ko. A dehidrogenaz eksikliği Zellweger sendromu Akut solunum yetmezliği sendromu (ARDS)

Esansiyel yağ asidi eksikliği, linoleik asit ve onun omega-6 yağ asidi türevlerinin uzun bir süre besinlerle dışarıdan alınmaması durumunda ortaya çıkar Dermatitis ve yara iyileşmesinde gecikme önemli belirtileridir

Açil Ko. A dehidrogenaz eksikliği, genellikle yaşamın erken evresinde tespit edilir ve sıklıkla çocukluk döneminde ölümle sonuçlanır Mitokondrideki yağ asidi β-oksidasyonu ilerlemez; biriken yağ asitleri ω-oksidasyona uğrar ve sonuçta dikarboksilik asitler oluşur Biriken dikarboksilik asitler plazmaya salınır; bunun sonucunda dikarboksilik asidemi ve metabolik asidoz görülür

Zellweger sendromu, peroksizomların biyolojik oluşumundaki genetik bir eksikliğe bağlıdır Peroksizomlarda yağ asidi β-oksidasyonu ve peroksizoma ait diğer işlevler durur Ciddi nörolojik belirtilerle bir veya ikinci yaşta ölümle sonuçlanır

Akut solunum yetmezliği sendromu (ARDS), Yeterli miktarda akciğer sürfaktanı (%80 -90’ı lipid olan lipid-protein karışımıdır; lipidlerin yarısını dipalmitoil fosfatidilkolin oluşturur) üretememe halinde prematüre bebeklerde görülür