LINFOMAS LINFOMAS NO HODGKIN ENFERMEDAD DE HODGKIN Enrique
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LINFOMAS: LINFOMAS NO HODGKIN ENFERMEDAD DE HODGKIN Enrique Casado Oncología Médica H. La Paz
LINFOMAS NO HODGKIN
EPIDEMIOLOGÍA • Edad media 60 años • Quinta y sexta neo maligna en incidencia (M/H) • Incidencia 16/100. 000
EPIDEMIOLOGÍA
DISTRIBUCIÓN POR EDADES
Immunodeficiency States FACTORES ETIOLÓGICOS Congenital Severe combined immunodeficiency Common variable immunodeficiency Wiskott-Aldrich Syndrome Ataxia-telangiectasia Acquired HIV infection Physical/Chemical Agents Prior chemotherapy exposure Prior radiotherapy exposure Herbicides Solid organ transplantation High-dose chemotherapy/stem cell transplantation Infectious Agents Helicobacter pylori, borrelia burgdorferi Human T-cell leukemia virus-1 (HTLV-1) Epstein-Barr virus Hepatitis C virus Human herpesvirus 8 Enfermedades autoinmunes, otras LES, AR, Sjögren, crioglobulinemia Crohn, Esprúe
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DE ANN ARBOR
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DE ANN ARBOR Stage I Involvement of a single lymph node region (I) or a single extralymphatic organ or site (IE) Stage II Involvement of 2 or more lymph node regions on the same side of the diaphragm (II) or localized involvement of an extralymphatic organ or site (IIE) Stage III Involvement of lymph node regions on both sides of the diaphragm without (III) or with (IIIE) localized involvement of an extralymphatic organ or site Stage IV Diffuse involvement of >/= 1 extralymphatic organ or site, with or without lymphatic involvement Sufijos: A, B (síntomas B); S: bazo;
PRONÓSTICO: IPI (International Prognostic Index) E • EDAD > 60 años • ECOG > 1 • ESTADIO • EXTRANODAL + • LDH
GENERALIDADES • Menos predecible que EH • Tendencia a la diseminación extranodal • Pronóstico: histología, estadio, tto. – L. Indolentes: SV > 10 años, muy recurrentes – L. Agresivos: 50 -60% curaciones a 5 años
Clasificación celular: diagnóstico SOLO PAAF
Clasificación celular: diagnóstico BIOPSIA !!!!!!!
CLASIFICACIÓN CELULAR • Patólogo experto: IHQ, reordenamientos genes Ig, TCR; marcadores superficie • Clasificaciones – Rappaport, Lukes y Collins, Kiel, Dorfman. . . Working Formulation 1982 – REAL (Revised European American Lymphoma), actualizaciones WHO
Sir: The announcement in The Lancet of two more classifications of NHL encourages me to put forward my classification of these classifications: – – Well defined, high-grade oligosilabic. Poorly differentiated, polisylabic. • Circumlocutory • Diffuse • With dyslexogenesis – Unicentric • Derivative • Neologistic – – Multicentric, cycnophilic Cleaved and convoluted types • Rappaport (non-Lukes) • Lukes (non-Rappaport) This system makes no claim to be comprehensive or even comprehensible, so there may well be scope for other classifications of classifications and ultimately, one hopes, a classification of classifications. At that point we shall need a conference in the Caribbean. Hem Kay, Lancet 1974; 2: 586
NEOPLASIAS LINFOPROLIFERATIVAS: clasificación REAL 1. I. Trastornos de células plasmáticas: – – MGUS Plasmocitoma Mieloma Múltiple Amiloidosis 2. II. Linfoma de Hodgkin – – Esclerosis Nodular Clásico rico en linfocitos Celularidad mixta Deplección linfocitaria 3. Linfomas/leucemias indolentes 1. Linfomas/leucemias agresivos
GC-DLBCL ABC-DLBCL Nature 2000; 403: 503 -511 Distinct types of LBCL identified by gene expression profiling % SV 5 años 76 16
Clasificación REAL • Linfomas/leucemias indolentes 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Linfoma folicular (L. folicular clas peq hendidas, gr 1) Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom) L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal L. esplénico zona marginal Leucemia de células peludas Micosis fungoide o síndrome de Sézary Leucemia linfocítica granular clas T Linfoma anaplásico de clas grandes primario cutáneo CD 30+ (papulosis linfomatoide) 11. Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico B T
Clasificación REAL • Linfomas/leucemias indolentes 1. Linfoma folicular (L. folicular clas peq hendidas, gr 1) 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom) L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal L. esplénico zona marginal Leucemia de células peludas Micosis fungoide o síndrome de Sézary Leucemia linfocítica granular clas T Linfoma anaplásico de clas grandes primario cutáneo CD 30+ (papulosis linfomatoide) 11. Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico
LINFOMAS FOLICULARES
Bcl 2+
TRATAMIENTO LOS LINFOMAS INDOLENTES • Localizados, raros: RADIOTERAPIA recidivas a 10 años
Resúmen tratamiento LNH indolentes diseminados • Indicaciones tratamiento: – Sintomáticos (incl. Síntomas B) – Compromiso órgano o función (incl. derrames pleurales) – Citopenias significativas – Insistencia del paciente
Resúmen tratamiento LNH indolentes • Estadios localizados: – Radioterapia en monoterapia – MALTgástricos, puede iniciarse tto anti-Helicobácter RT=alquilante monoterapia=GG • Estadios diseminados – “Watch and wait” – QT (alquilante=CVP=TBI). ALQUILANTES (Clorambucilo, ciclofosfamida, . . . ). CVP, etc. Fludarabina respuestas con > toxicidad, no mayor SV – combinaciones con antraciclinas – Interferón: SLE con toxicidad. – No beneficio de QTs más intensivas (>SLE, =SG), salvo quizá PSCBMT (tpte con stem cells autólogo) en recidiva – Rituximab: buenos resultados en primera línea, más con CHOP, pero no demostrada su indicación estándar – Zevalín (Y 90 Ibritumomab), Bexxar (131 I tositumomab) aprovados en recaídas
TRATAMIENTO LOS LINFOMAS INDOLENTES
Clasificación REAL • Linfomas/leucemias indolentes 1. 2. Linfoma folicular (L. folicular clas peq hendidas, gr 1) Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq 3. Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom) L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal L. esplénico zona marginal Leucemia de células peludas Micosis fungoide o síndrome de Sézary Leucemia linfocítica granular clas T Linfoma anaplásico de clas grandes primario cutáneo CD 30+ (papulosis linfomatoide) 11. Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.
Clasificación REAL • Linfomas/leucemias indolentes 1. 2. 3. Linfoma folicular (L. folicular clas peq hendidas, gr 1) Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom) 4. L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal 5. L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal 6. L. esplénico zona marginal 7. 8. 9. 10. Leucemia de células peludas Micosis fungoide o síndrome de Sézary Leucemia linfocítica granular clas T Linfoma anaplásico de clas grandes primario cutáneo CD 30+ (papulosis linfomatoide) 11. Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico
LINFOMAS MALT Lesiones linfoepiteliales (Pautrier´s) Asociaciones: tiroiditis Hashimoto, Sjogren CD 5 – T(1, 14) Localizados (I y II) el 70%: SV Gastrointestinal (gástricos. . . ), parótida, conjuntiva, . . . Helicobacter pylori Tto antibiótico/RT/CG/QT Enfermedad avanzada o SV 4 años, tto: CHOP
Clasificación REAL • Linfomas/leucemias indolentes • • Linfoma folicular (L. folicular clas peq hendidas, gr 1) Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom) L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal L. esplénico zona marginal Leucemia de células peludas Micosis fungoide o síndrome de Sézary • Leucemia linfocítica granular clas T • Linfoma anaplásico de clas grandes CD 30+ primario cutáneo (papulosis linfomatoide) Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico •
Clasificación REAL • Linfomas/leucemias indolentes 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Linfoma folicular (L. folicular clas peq hendidas, gr 1) Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom) L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal L. esplénico zona marginal Leucemia de células peludas Micosis fungoide o síndrome de Sézary Leucemia linfocítica granular clas T 10. Linfoma anaplásico de clas grandes CD 30+ primario cutáneo (papulosis linfomatoide) 11. Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico
Clasificación REAL: Linfomas/leucemias agresivos 1. Linfomas difusos de células grandes (LDCG) 1. 2. 3. 4. 5. Linfoma B mediastínico de CG Linfoma folicular de CG Linfoma anaplásico de CG CD 30+ Linfoma clas NK/T extranodal, tipo nasal Granulomatosis linfomatoide (Linfoma angiocéntrico pulmonar clas B) 6. Linfoma angioinmunoblástico de clas T 7. Linfoma de clas T periférico 8. Linfoma de clas T subcutáneo tipo paniculítico 9. Linfoma hepatoesplénico de clas T 10. Linfoma de clas T tipo enteropatía 11. Linfoma B CG intravascular 2. 3. 4. Linfoma/leucemia de Burkitt/Burkitt-like Linfoma/leucemia linfoblástico de precursores B o T Linfoma primario de SNC
Clasificación REAL: Linfomas/leucemias agresivos 5. Leucemia/linfoma de clas T adultas HTLV 1+ 6. Linfoma de células del manto. 7. Trastornos linfoproliferativos post-transplante 8. Linfoma asociado a SIDA 9. Linfoma histiocítico verdadero 10. Linfoma pleural primario 11. Leucemia agresiva de células NK/linfoma clas NK blástico 12. Leucemia prolinfocítica de clas B o T
LINFOMAS AGRESIVOS: • 30 % son LDCG • CLÍNICA: Masa, síntomas locales y sistémicos (síntomas B: fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso) • Localizados: la mayoría curables • Diseminados: 40% curaciones con régimenes con antraciclinas
LINFOMA DIFUSO DE CLAS GRANDES
TRATAMIENTO • Afectación senos paranasales o testicular: profilaxis con metotrexate intratecal (o MTX altas dosis)
TRATAMIENTO LOS LINFOMAS AGRESIVOS ESTÁNDAR • Localizados: 3 ciclos de QT y RT del campo afecto • Diseminados: 6 (o más) ciclos de QT (CHOP) +/- RT (enf. bulky) Quimioterapia convencional: CHOP / 3 semanas Ciclofosfamida, Adriamicina, Vincristina, Prednisona Fundamental Mantener intensidad de dosis (factores estimulantes de colonias profilácticos)
TRATAMIENTO LOS LINFOMAS AGRESIVOS AVANCES RECIENTES • CHOP BISEMANAL • CHOP-RITUXIMAB
TRATAMIENTO LOS LINFOMAS AGRESIVOS SITUACIONES ESPECIALES • PACIENTES ALTO RIESGO (IPI>3): planteable el trasplante con SCP en primera línea (mejor que CHOP quizá, ¿qué CHOP-Rituximab? ) • ANCIANOS: CHOP-RITUXIMAB (limitación: no adria/4 -epi en > 70 -75 años/ FE) PACIENTES VIH Terapia anti-retroviral concomitante CHOP a dosis plenas ¿Menor supervivencia con Rituximab?
CHOP-RITUXIMAB EN LNH AGRESIVOS Coiffier et al. LNH B agresivos en ancianos (60 -80 años) CHOP vs CHOP Rituximab 400 enfermos 76 vs 63% RC, 70 vs 57% SV a 2 años
Tratamiento en primera recidiva del LNH agresivo: PSCT
ANTICUERPOS MONOCLONALES CONJUGADOS anti. CD 20 90 Y Ibritumomab-tiuxetán 131 I Tositumomab Estudio aleatorizado Ibritumomab vs. Rituximab: 80 vs 56% de RO ¿Tolerancia en pacientes tratados? ¿papel en combinación con otros tratamientos?
NAST (Nonmyeloablative Allogenic Stem Cell Transplantation) Regímenes de acondicionamiento no mieloablativos PSC alogénicas Menor toxicidad Beneficio de la reacción injerto frente a tumor Factible Elevada tasa de respuestas, SLP del 50% a 1 año No resultados definitivos
LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMAS ANAPLÁSICOS CLAS GRANDES CD 30+ • Frecuentemente confundidos con carcinomas • Clas T, afectación extranodal, afectación cutánea • Similar pronóstico y tto a otros LDCG
LINFOMAS AGRESIVOS: LEUCEMIA/LINFOMA CLAS T DEL ADULTO • Causa: infección HTLV-I • rasgos típicos: – hipercalcemia – blastos circulantes – afectación cutánea, ósea • Son muy agresivos, pobre respuesta a QT • Zidovudina e IFN: 2/3 rptas ¿duraderas?
LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA CLAS T ANGIOINMUNOBLÁSTICO • “Linfadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia” • Reordenamientos de TCR • Clínica: adenopatías abundantes, sínts. B, rash, Coombs +, hipergammaglobulinemia policlonal, infecciones oportunistas (def. inmune). Complicación rara: progresión a LDCG VEB+. • Tto: igual LDCG, rptas ocasionales sólo a esteroides.
LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA CLAS NK/T EXTRANODAL (“Granuloma de la línea media”) • agresivo: angioinvasión, necrosis, extranodal • región nasal y paranasal (pero tb: traquea, piel, g-i, cavum), riesgo SNC y recurrencia local • VEB +, CD 56+ , hemofagocitosis • Si afectación de MO y sangre: leucemias NK/T • Combos doxo, RT y profilaxis del SNC; BMT/PSCT. Mejor pronóstico si sólo afectación cutánea y coexpresión CD 30 y CD 56
LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA CLAS B ANGIOCÉNTRICO PULMONAR (GRANULOMATOSIS LINFOMATOIDE) • Linfoma B CG sobre clas T, veb +. Angioinvasión, vasculitis. • Lesiones pulmonares y paranasales Tto igual a otros LDCG
LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA CLAS T INTESTINAL CON ENTEROPATÍA • Intestino delgado de pacientes celiacos • Complicaciones frecuentes: perforación, fístulas enterocólicas, sangrado cirugías frecuentes • Recidivas sistémicas y con perforaciones múltiples • Tratamiento estándar, ¿PSCT en primera línea?
LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA CLAS B MEDIASTÍNICO PRIMITIVO • Caracterizado por marcada fibrosis, en mujeres jóvenes, masa en mediastino anterior, SVCS • Con derrame pleural (citol +/-) pésimo pronóstico • QT + TMO? Si RC, excelente pronóstico
LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA CLAS T PERIFÉRICO • Patrón clas T grandes difuso o mixto, posttímico CD 4 o CD 8 +, heterogéneo. • Aparente peor pronóstico que otros LDCG, pues frecuente presentación en fases avanzadas • Subtipos (muy mal pronóstico): – Linfoma de Lennert (clas linfoepiteliales) – Linfoma clas T hepatoesplénico – Linfoma clas T subcutáneo tipo paniculitis
LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA CLAS DEL MANTO • Afectación ganglionar, bazo, MO, sangre, a veces g-i • clas B del manto CD 5 +, t (1, 14), sobreexpres. Ciclina D 1 • Incurable con antraciclinas, quimiorrefractario, hoy se considera alto grado, SV 3 -5 años. • Patrones blastoide y difuso peor pronóstico • Posibilidades en estudio: PSCT, o CHOPRituximab
LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMAS LINFOBLÁSTICOS • Altamente agresivos: MO, SNC • Pacientes jóvenes • Tto similar a las leucemias linfoblásticas agudas
LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA DE BURKITT/BURKITT LIKE • Burkitt: linfoma difuso de células pequeñas no hendidas • Burkitt-like: clas B más grandes (igual comportamiento) • Extranodales • Translocación y desregulación de c-myc en cr 8. Si translocación adicional de bcl-2 peor pronóstico (SV 5 años) • Burkitt endémico, africano: huesos cara, mandíbula, VEB+ • Burkitt esporádico: gastrointestinal, ovarios, riñones, LDH • 60% curaciones a 5 años: • Tratamiento: esquemas intensivos, en los de alto riesgo, BMT. Profilaxis con MTX intratecal del SNC.
LINFOMAS AGRESIVOS: TRASTORNOS LINFOPROLIFERATIVOS POSTRANSPLANTE • • • 1 -3% transplantes Hiperplasia B poli o monoclonal, VEB+ Localizados: en meses: policlonales CG o RT Sistémicos: en > 1 año, monoclonales, VEB +: remisiones prolongadas con QT. Si VEB - y tardíos (más de 5 años, muy mal pronóstico) Suspensión tratamiento mielosupresor: regresiones ocasionales Rituximab: 60% remisiones duraderas Otros: aciclovir e IFN alfa Si estas medidas fallan: QT de combinación (no suele precisarse) Otros MAB frente a IL-6, inmunotoxina anti. CD 22 B cell surface antigen-ricin toxin)
LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA PRIMARIO DE CAVIDADES • En pleura, pericardio o peritoneo, sin masa tumoral • Habitualmente HIV+, VH-SK/HV 8 • Tratamiento estándar pero peor pronóstico
LINFOMA/ENFERMEDAD DE HODGKIN
LINFOMA DE HODKIN: • Incidencia 2 -3/100. 000 • Prevalencia en dos picos: – 25 -30 años (países desarrollados) – 12 -18 años (países subdesarrollados)
LINFOMA DE HODKIN: • Diagnóstico: cla. de Reed. Sternberg o sus variantes (lacunar, linfohistiocítica, pleomórfica) sobre un fondo de leucocitos reactivos, y a veces, de fibrosis Clasificación WHO • LH Nodular de Predominio Linfocítico (5%, varones, cervical) • LH Clásico 1. LHC tipo esclerosis nodular (2/3, bandas colágeno, clas lacunares) 2. LHC tipo celularidad mixta (linfos, plasm, RS, granulocitos) 3. LHC tipo rico en linfocitos 4. LHC tipo deplección linfocitaria (fibrosis, RS grandes)
LINFOMA DE HODKIN: PATOGÉNESIS • VEB: EBNA y LMP 1 en 40% de la EH clásica celularidad mixta, infancia y ancianos • Otros virus linfotropos: VIH, … • Otras inmunodeficiencias congénitas o adquiridas (post-tpte) • Vía NFk. B, C-FLIP
LINFOMA DE HODKIN: PATOGÉNESIS
LH: PRESENTACIÓN CLÍNICA • Masa, extensión gradual • Cervical • Mediastínica: disnea, dolor • Otras localizaciones (HEMG + derrame izdo) • Sistémicos (25%): síntomas B (fiebre, pérdida de peso, prurito, astenia)
ENFERMEDAD DE HODGKIN: DIAGNÓSTICO Y ESTUDIO DE EXTENSIÓN • BIOPSIA • Anamnesis: síntomas B • Exploración física • Hemograma, bioqca. hepática, renal, LDH, FA, Ca, albúmina, VSG • TC C-T-AP, RX de torax • Según: Biopsia de M. O. (síntomas B, citopenias, IIB a IV) Ga 67, linfangiograma, laparatomía, TEP (lesiones dudosas)
ENFERMEDAD DE HODGKIN: ESTADIFICACIÓN Sistema de Ann Arbor, modificaciones de Costwold para LH (1989)
LH: FACTORES PRONÓSTICOS ENFERMEDAD LOCALIZADA (EORTC) ENFERMEDAD DISEMINADA (ÍNDICE DE HASENCLEVER)
EVALUACIÓN DE LAS LESIONES RESIDUALES
ENFERMEDAD DE HODGKIN: TRATAMIENTO • LH nodular de PL: similar a LNH bajo grado. Estadios iniciales: RT, interés de Rituximab. • LH Clásico: según estadio • Enfermedad localizada (estadios I y II): RT (región afecta) y 3 ciclos de QT • Enfermedad diseminada: 8 ciclos de QT
ENFERMEDAD DE HODGKIN: TRATAMIENTO • Esquemas • MOPP (Mostaza nitrogenada, vincristina, prednisona, procarbacina, De vita 1961. ) y sus variaciones “MOPP -like”) • ABVD (Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbacina, Bonnadona) +/- RT: > 75% curaciones • BEACOPP en pacientes de alto riesgo? • En primera recidiva precoz: PSCT/alogénico (50% SLE a 5 años); si ILE mayor de 3 años, QT no intensiva
ENFERMEDAD DE HODGKIN: EFECTOS A LARGO PLAZO
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