LI 2ENIB CERV IFSIC HDR Vincent Rodin 6122004

LI 2/ENIB CERV IFSIC HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 Habilitation à Diriger des Recherches Contribution à l’utilisation de l’informatique en biologie LISy. C – EA 3883 – UBO/ENIB Centre Européen de Réalité Virtuelle Vincent Rodin lundi 6 décembre 2004 1

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains LI 2/ENIB CERV IFSIC Contribution à l’utilisation de l’informatique en biologie ENIB/LI 2 1995 Traitement d’images endoscopiques [Rodin, 1993] Systèmes multi-agents Traitement d’images biologiques 2

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Caractéristiques des systèmes multi-agents Agent : perception-décision-action Système multi-agents : • auto-organisation • émergence • robustesse • adaptabilité Autonomisation des modèles 3

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Plan þ Contexte q Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains q Traitement d’images biologiques q Régulation de systèmes multi-agents q Conclusions et perspectives 4

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Histoire de rencontres interdisciplinaires • 1997 : CHU de Brest, Immunologie Pr. Pierre Youinou • 1998 : CHU de Brest, Hématologie Pr. Jean-François Abgrall • 2001 : INSERM Nantes U 463, Cancérologie Pr. François-Régis Bataille • 2002 : CHU de Brest, Allergologie/Dermatologie Pr. Laurent Misery 5

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 IFSIC Expérimentation in virtuo LI 2/ENIB CERV Modèle in vivo in vitro in silico Modèle in virtuo Modèle 1997 … Responsable du (2002) projet in virtuo … 6

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface Agent-réaction Agent-cellule [Ballet, 2000] [Querrec, 2005] [Desmeulles, 2006] 7

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 Comportements de base LI 2/ENIB CERV IFSIC Modèle d’agent-cellule Comportements • Mitose • Activation • Internalisation • Expression de récepteurs • Apoptose Modèles d’agents situés aux comportements complexes 8

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 IFSIC Exemple d’application du modèle d’agent-cellule LI 2/ENIB CERV Simulation de la coagulation: Cellules Fibroblastes, endothéliales, plaquettes Facteurs procoagulants TF, I, II, V, VIII, IX, X, XI, … Facteurs inhibiteurs TFPI, AT 3, 2 M, PC, PS, PZ, … Cascade de la coagulation 9

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Exemple d’application du modèle d’agent-cellule Eléments de validation du modèle multi-agents de la coagulation : • Comparaison expérience biologique Courbe de génération de thrombine [Hemker, 1995] • Cohérence vis à vis de pathologies 10

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Exemple d’application du modèle d’agent-cellule Simulation de la coagulation: patient sain, hémophile avec traitement Génération de thrombine Coagulation normale Hémophile A Hémophile B + Novo. Seven Hémophile B Temps en secondes 11

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface Agent-réaction Agent-cellule agent situé 12

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Modèle d’agent-réaction q au niveau « microscopique » : agent = cellule/molécule q au niveau « macroscopique » : agent = réaction 1: lecture des concentrations en réactifs perception décision réaction 2: calcul de la vitesse de réaction puis de la quantité de réactifs à réagir 3: modification des concentrations en réactifs et produits en conséquence 13

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Modèle d’agent-réaction Indiscernabilité spatiale Agents non situés r 1 … r 2 rm C 1, C 2, …, Cn Réacteur chimique 14

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Modèle d’agent-réaction tn t tn(1) tn(2) tn(3) tn(4) n+1 tn+2 tn+3 temps cycle de simulation n n+1 n+2 n+3 r 1 r 2 r 3 r 4 r 5 r 4 r 1 r 5 r 3 r 2 r 3 r 5 r 2 r 1 r 4 cycles asynchronisme permutations aléatoires des SMA Approches classiques Itérations asynchrones et chaotiques 15

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Modèle d’agent-réaction d[S 1]/dt = – kcat 1[E 1][S 1]/(Km 1+[S 1]) kcat 3[E [E 1][S 1]/(Km 3+[S 1]) ]) d[S ]/dt = –– kcat 1 1 1 d[S 22]/dt = = + + kcat 22[E [E 22][S 22]/(Km 22+[S 22]) ]) d[P 11]/dt = = –– kcat 11[E [E 11][S 11]/(Km 11+[S 11]) ]) –– kon 33[P [P 11][P 22]] + kcat 3[E 1][S 1]/(Km 3+[S 1]) d[P 2]/dt = + kcat 2[E 2][S 2]/(Km 2+[S 2]) d[P 2]/dt = –+ kon kcat[P 2[E 2][S 2]/(Km 2+[S 2]) 3 1][P 2] – kon 3[P 1][P 2] d[P 1 P 2 Complex]/dt = kon 3[P 1][P 2] E 1 + S 1 E 1 + P 1 E 2 + S 2 E 2 + P 2 P 1 + P 2 P 1 P 2 Complex E 3 + S 1 E 3 + P 1 new Enzimatic. Reaction(plasma, E 1, S 1, P 1, kcat 1, Km 1); new Enzimatic. Reaction(plasma, E 2, S 2, P 2, kcat 2, Km 2); new Complex. Formation. Reaction(plasma, P 1, P 2, P 1 P 2 Complex, kon 3); new Enzimatic. Reaction(plasma, E 3, S 1, P 1, kcat 3, Km 3); 16

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 IFSIC Exemple d’application du modèle d’agent-réaction VIIIa + IXa -> VIIIa-IXa LI 2/ENIB CERV Fibroblaste + VIIa -> VII-TF VIIIa-IXa + X -> VIIIa-IXa + Xa Simulation VII + VIIa -> VIIa +de VIIala coagulation: VII + VII-TF -> VIIa + VII-TF IX + VII-TF -> IXa + VII-TF X + VII-TF -> Xa + VII-TF Va-Xa + II -> Va-Xa + IIa patient sain, hémophile, AT 3 + (IXa, XIa, IIa) -> 0 hémophile avec traitement alpha 2 M + IIa -> 0 TFPI + Xa -> TFPI-Xa I + IIa -> Ia + IIa TFPI-Xa + VII-TF -> 0 Génération de VII + IXa -> VIIa + IXa thrombine TM (endo cell)de+ IIa -> IIi Génération thrombine AT 3(endo cell) + (IXa, XIa, IIa) -> 0 Coagulation normale Coagulation IXa + X -> IXa + Xa normale II + Xa -> IIa + Xa XIa + IX -> XIa + IXa XIa + XI -> XIa + XIa IIa + XIa -> IIa + XIa IIa + VIII -> IIa + VIIIa Pro. C + IIi -> PCa + IIi Hémophile A Hémophile B Temps en ½ secondes PCa + Va -> 0 PCa + Va-Xa -> Xa PCa + PS -> PCa-S PCa. S + Va -> 0 Xa + V -> Xa + Va PCa. S + V -> PCa-S-V Xa + Va -> Va-Xa Hémophile B Temps en ½ secondes PCa + PCI -> 0 IIa + V -> IIa + Va Xa + VIII -> Xa + VIIIa Hémophile B + Novo. Seven 42 réactions PCa-S-V + VIIIa-IXa -> IXa PCa-S-V + VIIIa -> 0 17

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface Agent-réaction Agent-cellule agent non situé agent situé 18

LI 2/ENIB CERV Phénomènes de transport Interface advection diffusion Réacteur chimique Milieu ce fa Phénomènes de relaxation ter Réacteur chimique Milieu In HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 IFSIC Modèle d’agent-interface Réacteur Milieu chimique 19

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Modèle d’agent-interface Point de vue « classique » : transport réacteur chimique milieu / t réacteur chimique interface / r milieu / t interface / r réacteur chimique milieu / t Ø Variables = concentrations des réactifs dans chaque maille du milieu Ø Tous les phénomènes sont supposés simultanés Ø Résolution d’équations aux dérivées partielles 20

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 IFSIC Modèle d’agent-interface LI 2/ENIB CERV Point de vue « agent » : Ø Agents-interface interaction entre les mailles du milieu Ø Phénomènes asynchrones et ordre chaotique Ø Pas d’équations aux dérivées partielles 21

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Exemple d’application du modèle d’agent-interface Coagulation : Flux Veine 3 D Réacteur chimique de coagulation : 42 réactions 22

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface Agent-réaction Agent-cellule agent de transport de relaxation agent non situé agent situé 23

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Modèle générique d’agent-interaction Principe d’autonomie des modèles Interaction entre modèles de natures différentes Simulation multi-modèles Paradigme systémique Echange d’informatière entre organisations 24

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 IFSIC Modèle générique d’agent-interaction LI 2/ENIB CERV Simulateur Asynchrone Chaotique * Activité Phénomène (organisation) * * * Composant Agent interaction Agent interface Agent cellule Agent réaction Agent organe 25

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Exemples de modèle générique d’agent-interaction Membrane Cytoplasme Noyau Cellule Milieu 26

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 IFSIC Exemple d’application du modèle d’agent-interaction LI 2/ENIB CERV Kératinocyte Macrophage Vaisseau capillaire Mastocyte 27

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 Approche systémique LI 2/ENIB CERV IFSIC De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface Agent-réaction Agent-cellule multi-modèles agent de transport agent de relaxation agent situé 28

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Plan þ Contexte þ Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains q Traitement d’images biologiques q Régulation de systèmes multi-agents q Conclusions et perspectives 29

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 Collaboration : IFREMER Brest ENIB : RESO, LI 2/ENIB CERV IFSIC Traitement d’images biologiques Otolithe Statolithe [Benzinou, 2000] [Guillaud, 2000] Projet européen FAIR CT 96 1520 30

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 IFSIC Traitement d’images biologiques: le cas des otolithes LI 2/ENIB CERV Approches « classiques » : Contours actifs Ø Pointage du nucleus Ø Grande variabilité de l’information image Morphologie mathématique Approche locale 31

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 IFSIC Traitement d’images biologiques: le cas des otolithes LI 2/ENIB CERV Approche « agent » : Etatenregistreur marqueur Etat Ø Capteurs : perception locale des contours Ø Déplacement : perception de la continuité 32

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 Résultats LI 2/ENIB CERV IFSIC Traitement d’images biologiques: le cas des otolithes Agents simples Agents de haut niveau Bonne estimation de l’âge 33

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Plan þ Contexte þ Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains þ Traitement d’images biologiques q Régulation de systèmes multi-agents q Conclusions et perspectives 34

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 La biologie : source d’inspiration pour la communauté SMA ? LI 2/ENIB CERV IFSIC Régulation de systèmes multi-agents Système Régulation Multi-agents Phénomènes Biologie de régulation Métaphore biologique 35

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Exemple de régulation biologique Travaux en immunologie : réponse humorale Ag T 4 Il 6 Il 4, Il 5 Il 2 T 4 Il 4 act. B P Ac B M CPA B B act. B Population de lymphocytes B Prolifération Apoptose Temps 36

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Exemple de métaphore biologique AIS de régulation Lymphocyte B Il 4 Agent Stimulant Ag Travail à effectuer Ac Travail effectué Age > maturité Signal de prolifération r s Signal d’activation r s & & & Mitose & Apoptose 37

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Exemple de métaphore biologique Intérêts de la régulation immunitaire : Ø Auto-adaptation du système Ø Temps de traitement quasi constant Ø Meilleure stabilité des résultats 38

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Plan þ Contexte þ Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains þ Traitement d’images biologiques þ Régulation de systèmes multi-agents q Conclusions et perspectives 39

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Conclusions Systèmes multi-agents Modélisation et simulation de phénomènes biologiques Modélisation individu-centrée interactions Traitement d’images biologiques Programmation par essaim Régulation biologique Métaphore pour la régulation d’une population d’agents AIS de régulation 40

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Activités liées à la recherche -- encadrements -5 DEA : [Gaudillat, 1996], [Olier, 1998], [Gardie, 2001], [Desmeulles, 2003], [Bourhis, 2005] (Master recherche) 6 Thèses co-encadrées : soutenues : [Ballet, 2000], [Benzinou, 2000], [Guillaud, 2000], [Raulet, 2003] en cours : [Querrec, 2005], [Desmeulles, 2006] 41

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Activités liées à la recherche -- responsabilités -Depuis 1998, membre élu à commission de spécialistes de l’Ecole Nationale d’Ingénieurs de Brest Depuis 2002, responsable du projet in virtuo du CERV: 2 PU, 2 MCU, 5 thésards, 1 ingénieur GIS, 2004 : Biologie intégrée et modélisation des systèmes complexes en oncologie Laboratoire d’hémostase virtuelle, 2005 42

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Perspectives Ø Paradigme systémique : Modélisation de systèmes biologiques complexes Interaction, organisation Itérations chaotiques et asynchrones Structuration de la modélisation [Raulet, 2003] Ø Répartition : Interaction, organisation Computing on the Grid (agent based cluster) 43

HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 LI 2/ENIB CERV IFSIC Perspectives Biologie S M A Informatique 44

LI 2/ENIB CERV IFSIC HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 Habilitation à Diriger des Recherches Contribution à l’utilisation de l’informatique en biologie LISy. C – EA 3883 – UBO/ENIB Centre Européen de Réalité Virtuelle Vincent Rodin lundi 6 décembre 2004 45

LI 2/ENIB CERV IFSIC HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 Habilitation à Diriger des Recherches Contribution à l’utilisation de l’informatique en biologie LISy. C – EA 3883 – UBO/ENIB Centre Européen de Réalité Virtuelle Vincent Rodin lundi 6 décembre 2004 46

LI 2/ENIB CERV IFSIC HDR, Vincent Rodin, 6/12/2004 Habilitation à Diriger des Recherches Merci … Claudine, David, Mickaël, Hélène Contribution à l’utilisation Et… Jacques + CERV/LI 2 de l’informatique en biologie Jean + RESO LISy. C – EA 3883 – UBO/ENIB Jean-François + CHU Centre Européen Réalité Virtuelle Laurent +de. CHU Pierre + CHU Vincent Rodin Nantes Régis + INSERM lundi 6 décembre 2004 Et les autres ! 47