LHYPERREACTIVITE BRONCHIQUE 1 LES BRONCHES rappels histologiques muscle

L’HYPER-REACTIVITE BRONCHIQUE 1

LES BRONCHES (rappels histologiques) muscle lisse sous-muqueuse glandes tubuloacineuses péribronche fibreuse plaques de cartilage hyalin SM bronches b = cellules basales cil = cellules ciliées g = cellules en gobelets LP = lamina propria ncol = noyaux des cellules ciliées SM = muscle lisse subm = submuqueuse adv = adventis Bv = vx sanguins 2 bronchioles

La réactivité bronchique est un déterminant: de la distribution intra pulmonaire de la ventilation du travail ventilatoire de la valeur de la pression alvéolaire de la distribution intra pulmonaire de la perfusion de la protection du parenchyme pulmonaire contre l’inhalation de substances nocives 3

Le contrôle du diamètre bronchique répond à des stimuli physiologiques : défense des voies aériennes vis à vis des polluants atmosphériques, des toxiques volatiles, des poussières, du tabac pharmacologiques : hyper-réactivité bronchique : toute stimulation entraîne une broncho-constriction (rôle des b 2 -mimétiques, des cholino-mimétiques). 4

L'innervation des voies aériennes est assurée par les X et les fibres des 4 ou 5 premiers ganglions sympathiques thoraciques. Ces nerfs forment des plexus au niveau des hiles d'où émergent deux réseaux nerveux : péribronchique et périartériel. L'innervation atteint les bronchioles terminales et se distribue aux éléments suivants : - muscle lisse bronchique - glandes sous-muqueuses - vaisseaux bronchiques 5

La commande nerveuse des bronches comprend : - des voies afférentes qui véhiculent des informations de type sensitif et entraînent des modifications du mode ventilatoire et du diamètre bronchique - des voies efférentes, système cholinergique et système adrénergique - un système non cholinergique non adrénergique qui se caractérise par l'intervention de neuropeptides 6

D 1 -D 6 Tronc cérébral Noyau du X X r C + Cellule musculaire lisse Mastocyte Circulation Médullosurrénale 7

VOIES AFFERENTES SENSITIVES Il existe dans la paroi des grosses bronches des structures particulières, sensibles à l'hypoxie , les corps neuroépithéliaux. A part eux, il n'y a pas de structure histologique spécifique mais seulement le départ de fibres sensitives véhiculant l'information de récepteurs spécifiques BULBE RACHIDIEN X Muqueuse SAR: Mécanorécepteurs (trachée et grosses bronches) Sensibles à l’étirement et à l’irritation RAR: Récepteurs polymodaux (tout l’arbre bronchique), sensibles à l’irritation: Fibres B Fibres C 8 Récepteurs J

Les SAR (= Slow Adapty stretch Receptor) constitués par la réunion de rameaux distribués au contact du muscle lisse de la paroi trachéale et des grosses bronches sensibles à l'étirement et à l’irritation leur activité est modulée par la ventilation calme Ils sont à adaptation lente: leur activité persiste tant que le stimulus est maintenu L'activation de cette voie sensitive une broncho-dilatation via l'inhibition de la voie parasympathique motrice. 9

Les récepteurs polymodaux ou RAR (= Rapid Adapty stretch Receptor) S’étendent sur l'ensemble des voies aériennes, du larynx à l'alvéole (dans l'épithélium ou près des parois vasculaires) Fibres B ou récepteurs à l'irritation : ds l'épithélium des bronches et des bronchioles. Sensibles à plusieurs stimuli : * des stimuli mécaniques * des aérosols (fumée de tabac) * des stimuli chimiques * l'air froid et l'air sec (asthme à l'effort ? ) Leur stimulation broncho-constriction réflexe. Fibres C: les + nombreuses. Au niveau du larynx, ce sont des thermorécepteurs. Dans les bronches, elles sont sensibles au CO 2. Récepteurs juxtacapillaires ou récepteurs J, dans 10 l'interstitium près des vx, sensibles à l’engorgement local par sortie d'eau

D 1 -D 6 Tronc cérébral Noyau du X X relais gg dans paroi bronchique (nicotiniques) r C ACh (muscariniques) M 3 + Mastocyte Circulation Actions du para Médullosurrénale 11

Le parasympathique Les voies efférentes cholinergiques - naissent dans le tronc cérébral (noyau du nerf vague) - le nerf vague achemine l'information jusqu'au relais ganglionnaire situé dans la paroi bronchique - ce ganglion est le point de départ final d'un court neurone post-ganglionnaire destiné aux organes cibles (muscle lisse bronchique et glandes) Les fibres cholinergiques se distribuent surtout aux voies aériennes centrales, très peu de fibres aux bronchioles La stimulation cholinergique agit par libération d'Ach qui diffuse rapidement se fixe sur des récepteurs muscariniques (M 3) 12

Le parasympathique Responsable de la broncho-constriction Important dans le contrôle du tonus broncho-moteur augmente la sécrétion de mucus par les glandes de la sousmuqueuse ( obstruction bronchique dans l‘asthme) La stimulation des voies aériennes supérieures, de l'oesophage, des chémorécepteurs, des barorécepteurs, des fibres vagales afférentes d'origine pulmonaire une broncho-constriction La libération d'ACh est contrôlée par le mécanisme de modulation pré-synaptique. Des récepteurs pré-synaptiques (sur la terminaison nerveuse cholinergique) de type b-adrénergiques peuvent être responsables d'une 13 inhibition de la libération d'Ach.

D 1 -D 6 Tronc cérébral Noyau du X X r C Ganglions paravertébraux (nicotiniques) b 2 Adr (Nor-Adr) Mastocyte Circulation Actions du Adrénaline Médullosurrénale 14

Le sympathique L'innervation adrénergique pauvre chez l'homme du muscle bronchique est La mb ¢ du muscle bronchique humain présente exclusivement le récepteur b-2 dont l'affinité pour l’adrénaline est plus grande que pour la noradrénaline Les b 2 agonistes, largement utilisés dans le traitement de l’asthme, ont, en plus de l'effet relaxateur sur le muscle lisse, plusieurs effets qui s'opposent à l'obstruction bronchique : - de la libération des médiateurs provenant du mastocyte - du tonus parasympathique - de la clairance mucociliaire - de l’œdème de la muqueuse et de l'extravasation 15 plasmatique

Le système b 2 -adrénergique est un puissant inhibiteur de la dégranulation mastocytaire a un effet relaxateur sur le muscle lisse diminue le tonus parasympathique augmente la clairance mucociliaire diminue l’œdème muqueux 16

D 1 -D 6 Tronc cérébral Noyau du X X r C VIP, NO ? Mastocyte Circulation Actions du NANCi Médullosurrénale 17

L'innervation NANC inhibitrice contrôle le relâchement du muscle lisse trachéobronchique grâce à l'action de neuropeptides : Le VIP : vasoactive intestinal peptide ses dérivés: PHI : peptide histidine isoleucine PHM : peptide histidine méthionine PHV-42, dérivé du PHI Ce sont des neurotransmetteurs inhibiteurs par action sur un récepteur membranaire musculaire spécifique. Le monoxyde d'azote (NO) pourrait également intervenir dans la relaxation induite par l'activation du NANC inhibiteur 18

D 1 -D 6 Tronc cérébral Noyau du X X C r SP NKA NK 1 NK 2 + + CGRP + Mastocyte Circulation Actions du NANCe Médullosurrénale 19

L'innervation NANC activatrice contrôle la contraction du muscle lisse trachéobronchique grâce à l'action de neuropeptides libérés par les terminaisons nerveuses sensitives des fibres C bronchiques: Les tachykinines: la substance P la neurokinine A (NKA) Elles contractent le muscle lisse bronchique humain par action sur les récepteurs NK 1 et NK 2 Le CGRP (calcitonine gene related peptide) est co-localisé avec les tachykinines dans les neurones sensitifs et contracte le muscle bronchique par actions sur deux récepteurs 20

D 1 -D 6 Tronc cérébral Noyau du X X r C + ET + LT + - + + H 1 PG Histamine Eicosanoïdes Mastocyte Circulation Actions des médiateurs Médullosurrénale 21

Les cellules inflammatoires peuvent libérer: soit des médiateurs préformés (contenu dans des granules de stockage) soit des médiateurs néoformés 22

Les médiateurs préformés Les mastocytes sont présents dans les voies aériennes pulmonaires (entre la membrane basale et l'épithélium respiratoire cilié). Ils renferment des granules qui contiennent de nombreux médiateurs inflammatoires: l’histamine, les facteurs chimiotactiques des éosinophiles et des neutrophiles exocytose des granules L'histamine , produite par les mastocytes, contracte le muscle lisse bronchique par interaction avec un récepteur histaminergique de type H 1 activation de la phospholipase membranaire acide arachidonique thromboxane leucotriènes (bronchoconstricteurs) 23

Les médiateurs néoformés Les éicosanoïdes dérivés du métabolisme de l'acide arachidonique : acide arachidonique (AA) lui-même leucotriènes (LT), métabolites des lipoxygénases. Leur synthèse conduit à la formation des cystéinyl- ou peptido-leucotriènes (LTC 4, LTD 4, LTE 4) qui peuvent agir sur deux sous-types de récepteurs (Cys. LT 1 et Cys. LT 2) du LTB 4 qui peut agir sur un récepteur BLT les prostaglandines (PG), métabolites des cyclo-oxygénases 24

Des stimulus physicochimiques semblent aussi capables d'entraîner l'activation des mastocytes, comme un changement d'osmolarité autour de la cellule cela pourrait être l'un des mécanismes de l'asthme à l'effort (un air plus sec et plus froid peut modifier l'environnement des cellules bronchiques). 25

D'autres cellules interviennent dans les phénomènes d'obstruction bronchique : le macrophage alvéolaire possède un riche équipement enzymatique. Il libère des médiateurs de l'inflammation dérivés des phospholipides membranaires - les polynucléaires éosinophiles polynucléaires neutrophiles cellules épithéliales de la muqueuse bronchique les plaquettes peuvent aussi libérer des médiateurs aggravant l'obstruction bronchique. 26

Transduction membranaire du message extracellulaire: couplage excitation-contraction Dans beaucoup de muscles lisses, un potentiel d'action lié à un influx de calcium extracellulaire, précède la contraction. Ce couplage entre variation de potentiel de membrane et contraction est appelé couplage électromécanique. Des messagers extracellulaires peuvent entraîner une contraction indépendamment d'une variation de potentiel de membrane et le couplage est alors appelé pharmacomécanique. 27

Schéma de la 1 ere étape de la transduction membranaire canal ionique Messager extracellulaire R G b a g Enz mb. C GDP canal ionique R G activation (couplage éléctro-mécanique) Messager extracellulaire b a g a GTP Enz activation (couplage chimio-mécanique) mb. C 28

Canaux ioniques Canal Ca++ potentiel-dépendant: c’est un canal de type L. Sa valeur seuil d’ouverture est de – 30 à – 20 m. V et l’amplitude du courant est maximale quand il atteint +10 à +20 m. V Canaux K+ : plusieurs types - La dépolarisation membranaire active un courant K+ sortant qui tend à limiter la dépolarisation de la mb - Des canaux K+ sont activés par l' de [Ca 2+]i¢ liée au relargage du calcium des compartiments intracellulaires au cours de l'interaction agoniste-récepteur - Des canaux K+ activés par l’ATP Canaux Cl-: participant à l'établissement du potentiel 29 de repos et aux de potentiel induites par les agonistes

Couplage du récepteur Cystéïne-Leucotriènes aux protéines G Leucotriènes Cyst. LT mb. C G 0/q 11 - Gi AC couplage pharmaco-mécanique [Ca 2+]i contraction AMPc relaxation ? 30

Couplage pharmaco-mécanique R extra C G 0/q 11 mb. C intra C phophoinositides PI b a g a + DAG Phospholipase C diacylglycérol IP 3 [Ca 2+]i contraction initiale hypertrophie/hyperplasie du muscle lisse des voies aériennes observée dans l'asthme + Gènes -prolif. C -ac. arachid. PKC LT Protéine kinase C - Calcium stocké dans le RE contraction maintenue 31

Récepteur Cys. LT et influx de calcium extracellulaire Ca 2+ LT Cys. LT PI b a a g + + DAG PKC IP 3 Calcium stocké dans le RE [Ca 2+]i G t 32

CONTRACTION DU MUSCLE LISSE BRONCHIQUE [Ca 2+]i Phase initiale: 60 à 75% du raccourcissement total t Phase maintenue: production de force ponts actomyosine à translation cyclique rapide phosphorylation de la chaîne légère de la myosine ponts actomyosine verouillés déphosphorylation de la chaîne légère de la myosine 33

CONTRACTION DU MUSCLE LISSE BRONCHIQUE LT Ca 2+ Cys. LT G b a g a [Ca 2+]i Ca 2+- calmoduline (10 -7 à 10 -5 M) kinase des chaînes légères de la myosine Actine + Myosine phosphorylées ADP MLKC Actine + Myosine ATP raccourcissement force Actomyosine verouillée Actomyosine à translation cyclique 34

Ex: quelques notions sur l’asthme allergique 35

Chronologie de la réaction asthmatique Heure 0 e iqu al orm Années no top na Ré a cti on im dia te Heure 1 -2 Réaction chronique N mé Heure 8 ve on cti éa di tar R 36

Réaction immédiate L’allergène réagit avec les récepteurs des mastocytes Stimulation des muscles bronchiques Bronchoconstriction Les cellules du système immunitaire relarguent les médiateurs de l’inflammation bronchique: • prostaglandines • leucotriènes • thromboxanes • cytokines responsables de l’œdème 37

Réaction tardive: quelques heures après inhalation d’allergènes augmentation du nombre des lymphocytes et des éosinophiles (sous l’action de cytokines) les éosinophiles relarguent leurs granulations riches en protéines cytotoxiques Les cytokines sécrétées par les lymphocytes participeraient à l’apparition de l’inflammation chronique 38

Réaction chronique : modifications morphologiques de la paroi bronchique secondaires à l’inflammation: • dépôt de collagène • épaississement de la membrane basale, • hyperplasie et hypertrophie du muscle lisse bronchique. mb. basale épaissie desquamation hyperplasie fibres musculaires lisses déciliation dépôt de collagène dans la couche réticulaire de la mb. basale 39

sujet normal sujet asthmatique épithélium desquamé fibrose sous-épithéliale 40

Physiopathogénie de l’asthme allergique: de l’inflammation à l’hyperréactivité bronchique Prédispositions génétiques Stimuli : • allergènes • toxiques Inflammation des voies respiratoires • œdème • infiltration ¢ • atteinte épithéliale hyperplasie/hypertrophie m. lisse bronchique augmentation de la contractilité bronchique fibroblastes cytokines (¢ inflamm. ) myofibroblastes dépôt de collagène • à travers fibres musculaires lisses • sous épithélial modifications des prop. tés mécaniques bronchiques hyperréactivité bronchique 41

RÉACTIVITE BRONCHIQUE et vieillesse La réactivité bronchique non spécifique semble globalement àentre l’enfance et l’âge adulte, se stabiliser à l’âge adulte pour peut être ré- chez certaines personnes âgées, présentant des symptômes respiratoires chroniques. Données contradictoires La du Ø des bronches avec l’âge tend à augmenter les indices de réactivité, car le moindre stimulus les résistances à l’écoulement. Les forces de rétraction élastique avec l’âge, les bronches sont moins distendues par le parenchyme et s’opposent plus faiblement à la contraction bronchique. L’affinité des récepteurs b 2 -adrénergiques ainsi que l’activité de l’adényl cyclase. 42

D’autres facteurs devraient cette réactivité : de la masse des muscles lisses bronchiques, des réponses immunes, modification du type de récepteur muscarinique Les données épidémiologiques confirment la moindre importance des phénomènes allergiques chez le sujet âgé mais surmortalité dans l’asthme La fonction ciliaire bronchique semble se dégrader avec l’âge La réaction irritative ou tussive à l’inhalation de poussières ou de substances irritantes est diminuée 43

Spécificité de l’asthme chez l’athlète ? Etudes sur une population de skieurs de fond: L’hyperventilation prolongée en air froid et sec semble générer une forme particulière d’asthme. L’obstruction apparaît pdt l’effort et particulièrement lors des changements de rythme, où — comme dans le cas du triathlon— lors du changement d’activité (notamment lors de la transition vélo/course à pied). L’hyperventilation d’exercice pourrait expliquer ces symptômes et une HRB chez l’athlète La toux est le symptôme le plus fréquemment rapporté. L’hyperventilation d’exercice déshydratation de la muqueuse et libération de neuropeptides qui peuvent générer 44 la toux.

Afin de corriger les pertes hydriques , des mécanismes compensateurs ( extravasation plasmatique et/ou mucus) pourraient intervenir. Ces mécanismes compensateurs épaississement de l’épithélium bronchique et des résistances bronchiques périphériques. Normalement le VEMS post exercice de 3 à 4 %, si mucus et œdème, VEMS de 10 %. L’ transitoire de la résistance des voies aériennes chez l’athlète pourrait ainsi relever, + d’un mécanisme de défense du tractus bronchique face à la dessiccation de la muqueuse générée par l’hyperventilation d’exercice, que d’une contraction exagérée du muscle lisse bronchique. 45

Le bronchospasme per-opératoire Son incidence a significativement chez les asthmatiques L’infection des VAS et l’asthme mal équilibré sont toujours accompagnées d’ HRB, mais existe chez plus de la moitié des patients avec une dermatite atopique ou une bronchite chronique ; et même 10 % de la population normale, peut avoir une HRB. Il se rencontre surtout chez les patients présentant une HRB par de la sensibilité des voies aériennes à différents stimuli: physiques (intubation endotrachéale, stimulation chirurgicale…), chimiques (vapeurs et gaz irritants…) et/ou pharmacologique Il peut également être un symptôme unique ou faisant partie d’un tableau clinique spécifique d’une réaction type anaphylactoïde ou d’une hyperthermie maligne survenant 46 chez un patient sans HRB sous-jacente.

Le bronchospasme per-opératoire Plusieurs facteurs le risque de complications respiratoires péri-opératoires en cas d’HRB: - l’intubation endotrachéale, - l’âge, - la chirurgie ORL, - l’expérience de l’anesthésiste (!) Cette HRB est due à l’inflammation ( cytokines et ¢ inflammatoires) L’ du para tonus et réactivité des voies aériennes Le système NANCe agirait sur la trachée et les bronches terminales: stimulation directe du muscle lisse par des neuropeptides (tachykinines), et indirecte par la stimulation 47 des cellules immunes inflammatoires.

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La réactivité bronchique est un déterminant: de la distribution intra pulmonaire de la ventilation du travail ventilatoire Le contrôle du diamètre bronchique répond à des stimuli physiologiques : défense des voies aériennes vis à vis des polluants atmosphériques, des toxiques volatiles, des poussières, du tabac de la valeur de la pression alvéolaire pharmacologiques : de la distribution intra pulmonaire de la perfusion de la protection du parenchyme pulmonaire contre l’inhalation de substances nocives L'innervation des voies aériennes est assurée par les X et les fibres des 4 ou 5 premiers ganglions sympathiques thoraciques. Ces nerfs forment des plexus au niveau des hiles d'où émergent deux réseaux nerveux : péribronchique et périartériel. L'innervation atteint les bronchioles terminales et se distribue aux éléments suivants : - muscle lisse bronchique - glandes sous-muqueuses - vaisseaux bronchiques hyper-réactivité bronchique : toute stimulation entraîne une broncho-constriction (rôle des b 2 -mimétiques, des cholino-mimétiques). La commande nerveuse des bronches comprend : -des voies afférentes qui véhiculent des informations -de type sensitif et entraînent des modifications du mode ventilatoire et du diamètre bronchique -des voies efférentes, système cholinergique et système adrénergique -un système non cholinergique non adrénergique qui se caractérise par l'intervention de neuropeptides 50

VOIES AFFERENTES SENSITIVES Il existe dans la paroi des grosses bronches des structures particulières, sensibles à l'hypoxie , les corps neuroépithéliaux. A part eux, il n'y a pas de structure histologique spécifique mais seulement le départ de fibres sensitives véhiculant l'information de récepteurs spécifiques Les SAR (= Slow Adapty stretch Receptor) constitués par la réunion de rameaux distribués au contact du muscle lisse de la paroi trachéale et des grosses bronches sensibles à l'étirement et à l’irritation leur activité est modulée par la ventilation calme Ils sont à adaptation lente: leur activité persiste tant que le stimulus est maintenu BULBE RACHIDIEN Muqueuse X SAR: Mécanorécepteurs (trachée et grosses bronches) - Sensibles à l’étirement et à l’irritation RAR: Récepteurs polymodaux (tout l’arbre bronchique), - sensibles à l’irritation: Fibres B Fibres C Récepteurs J L'activation de cette voie sensitive une broncho-dilatation via l'inhibition de la voie parasympathique motrice. Les récepteurs polymodaux ou RAR (= Rapid Adapty stretch Receptor) S’étendent sur l'ensemble des voies aériennes, du larynx à l'alvéole (dans l'épithélium ou près des parois vasculaires) Fibres B ou récepteurs à l'irritation : ds l'épithélium des bronches et des bronchioles. Sensibles à plusieurs stimuli : * des stimuli mécaniques * des aérosols (fumée de tabac) * des stimuli chimiques * l'air froid et l'air sec (asthme à l'effort ? ) Leur stimulation broncho-constriction réflexe. Fibres C: les + nombreuses. Au niveau du larynx, ce sont des thermorécepteurs. Dans les bronches, elles sont sensibles au CO 2. Récepteurs juxtacapillaires ou récepteurs J, dans 51 local l'interstitium près des vx, sensibles à l’engorgement par sortie d'eau

Le parasympathique Les voies efférentes cholinergiques - naissent dans le tronc cérébral (noyau du nerf vague) - le nerf vague achemine l'information jusqu'au relais ganglionnaire situé dans la paroi bronchique - ce ganglion est le point de départ final d'un court neurone post-ganglionnaire destiné aux organes cibles (muscle lisse bronchique et glandes) Les fibres cholinergiques se distribuent surtout aux voies aériennes centrales, très peu de fibres aux bronchioles La stimulation cholinergique agit par libération d'Ach qui diffuse rapidement se fixe sur des récepteur s muscariniques (M 3) Le sympathique ÄL'innervation adrénergique du muscle bronchique est pauvre chez l'homme ÄLa mb ¢ du muscle bronchique humain présente exclusivement le récepteur b-2 dont l'affinité pour l’adrénaline est plus grande que pour la noradrénaline ÄLes b 2 agonistes, largement utilisés dans le traitement de l’asthme, ont, en plus de l'effet relaxateur sur le muscle lisse, plusieurs effets qui s'opposent à l'obstruction bronchique : - de la libération des médiateurs provenant du mastocyte - du tonus parasympathique - de la clairance mucociliaire - de l’œdème de la muqueuse et de l'extravasation plasmatique L'innervation NANC inhibitrice contrôle le relâchement du muscle lisse trachéobronchique grâce à l'action de neuropeptides : Le VIP : vasoactive intestinal peptide ses dérivés: PHI : peptide histidine isoleucine PHM : peptide histidine méthionine PHV-42, dérivé du PHI Ce sont des neurotransmetteurs inhibiteurs par action sur un récepteur membranaire musculaire spécifique. Le monoxyde d'azote (NO) pourrait également intervenir dans la relaxation induite par l'activation du NANC inhibiteur 52

L'innervation NANC activatrice contrôle la contraction du muscle lisse trachéobronchique grâce à l'action de neuropeptides libérés par les terminaisons nerveuses sensitives des fibres C bronchiques: Les tachykinines: la substance P la neurokinine A (NKA) Elles contractent le muscle lisse bronchique humain par action sur les récepteurs NK 1 et NK 2 Les cellules inflammatoires peuvent libérer: soit des médiateurs préformés (contenu dans des granules de stockage) soit des médiateurs néoformés Le CGRP (calcitonine gene related peptide) est co-localisé avec les tachykinines dans les neurones sensitifs et contracte le muscle bronchique par actions sur deux récepteurs Les médiateurs néoformés Les éicosanoïdes dérivés du métabolisme de l'acide arachidonique : acide arachidonique (AA) lui-même leucotriènes (LT), métabolites des lipoxygénases. Leur synthèse conduit à la formation des cystéinyl- ou peptido-leucotriènes (LTC 4, LTD 4, LTE 4) qui peuvent agir sur deux sous-types de récepteurs (Cys. LT 1 et Cys. LT 2) au LTB 4 qui peut agir sur un récepteur BLT les prostaglandines (PG), métabolites des cyclo-oxygénases Le système b 2 -adrénergique Äest un puissant inhibiteur de la dégranulation Ämastocytaire a un effet relaxateur sur le muscle lisse diminue le tonus parasympathique augmente la clairance mucociliaire diminue l’œdème muqueux 53

Transduction membranaire du message extracellulaire: couplage excitation-contraction Dans beaucoup de muscles lisses, un potentiel d'action lié à un influx de calcium extracellulaire, précède la contraction. Ce couplage entre variation de potentiel de membrane et contraction est appelé couplage électromécanique. Des messagers extracellulaires peuvent entraîner une contraction indépendamment d'une variation de potentiel de membrane et le couplage est alors appelé pharmacomécanique. Canaux ioniques Canal Ca++ potentiel-dépendant: c’est un canal de type L. Sa valeur seuil d’ouverture est de – 30 à – 20 m. V et l’amplitude du courant est maximale quand il atteint +10 à +20 m. V Canaux K+ : plusieurs types -La dépolarisation membranaire active un courant K+ -sortant qui tend à limiter la dépolarisation de la mb - Des canaux K+ sont activés par l' de [Ca 2+]i¢ liée au relargage du calcium des compartiments intra cellulaires au cours de l'interaction agoniste-récepteur. - Des canaux K+ activés par l’ATP ÄCanaux Cl-: participant à l'établissement du Äpotentiel de repos et aux de potentiel induites par Äles agonistes 54

RÉACTIVITE BRONCHIQUE et vieillesse La réactivité bronchique non spécifique semble globalement àentre l’enfance et l’âge adulte, se stabiliser à l’âge adulte pour peut être ré- chez certaines personnes âgées, présentant des symptômes respiratoires chroniques. Données contradictoires La du Ø des bronches avec l’âge tend à augmenter les indices de réactivité, car le moindre stimulus les résistances à l’écoulement. ÄLes forces de rétraction élastique avec l’âge, les bronches sont moins distendues par le parenchyme et s’opposent plus faiblement à la contraction bronchique. ÄL’affinité des récepteurs bêta 2 adrénergiques ainsi que l’activité de l’adényl cyclase. D’autres facteurs devraient cette réactivité : de la masse des muscles lisses bronchiques, des réponses immunes, modification du type de récepteur muscarinique ÄLes données épidémiologiques confirment la moindre importance des phénomènes allergiques chez le sujet âgé mais surmortalité dans l’asthme La fonction ciliaire bronchique semble se dégrader avec l’âge ÄLa réaction irritative ou tussive à l’inhalation de poussières ou de substances irritantes est diminuée 55

Spécificité de l’asthme chez l’athlète ? Etudes sur une population de skieurs de fond: L’hyperventilation prolongée en air froid et sec semble générer une forme particulière d’asthme. L’obstruction apparaît pdt l’effort et particulièrement lors des changements de rythme, où — comme dans le cas du triathlon— lors du changement d’activité (notamment lors de la transition vélo/course à pied). ÄL’hyperventilation d’exercice pourrait expliquer ces symptômes et une HRB chez l’athlète La toux est le symptôme le plus fréquemment rapporté. ÄL’hyperventilation d’exercice déshydratation de la muqueuse et libération de neuropeptides qui peuvent générer la toux. Afin de corriger les pertes hydriques , des mécanismes compensateurs ( extravasation plasmatique et/ou mucus) pourraient intervenir. ÄCes mécanismes compensateurs épaississement de l’épithélium bronchique et des résistances bronchiques périphériques. Normalement le VEMS post exercice de 3 à 4 %, si mucus et œdème, VEMS de 10 %. ÄL’ transitoire de la résistance des voies aériennes chez l’athlète pourrait ainsi relever, + d’un mécanisme de défense du tractus bronchique face à la dessiccation de la muqueuse générée par l’hyperventilation d’exercice, que d’une contraction exagérée du muscle lisse bronchique. 56

Le bronchospasme per-opératoire Son incidence a significativement chez les asthmatiques L’infection des VAS et l’asthme mal équilibré sont toujours accompagnées d’ HRB, mais existe chez plus de la moitié des patients avec une dermatite atopique ou une bronchite chronique ; et même 10 % de la population normale, peut avoir une HRB. Il se rencontre surtout chez les patients présentant une HRB par de la sensibilité des voies aériennes à différents stimuli: physiques (intubation endotrachéale, stimulation chirurgicale…), chimiques (vapeurs et gaz irritants…) et/ou pharmacologique Il peut également être un symptôme unique ou faisant partie d’un tableau clinique spécifique d’une réaction type anaphylactoïde ou d’une hyperthermie maligne survenant chez un patient sans HRB sous-jacente. Plusieurs facteurs le risque de complications respiratoires péri-opératoires en cas d’HRB: - l’intubation endotrachéale, - l’âge, - la chirurgie ORL, - l’expérience de l’anesthésiste (!) Cette HRB est due à l’inflammation ( cytokines et ¢ inflammatoires) ÄL’ du para tonus et réactivité des voies aériennes ÄLe système NANCe agirait sur la trachée et les bronches terminales: stimulation directe du muscle lisse par des neuropeptides (tachykinines), et indirecte par la stimulation des cellules immunes inflammatoires. 57