LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA HISTORIA DEL PROTOCOLO BFM APLICADO

LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA HISTORIA DEL PROTOCOLO BFM APLICADO EN PARAGUAY Dra. Angélica Samudio Junio 2008

BFM Propuesta de estratificacion de riesgos Ahopca PPR 10. 2% M 3 9. 5% ? M 3 3. 5% ? M 3 4 Drugs Ind. 3 drugs Ind. 18. 4% Lo estimado Casos del protocolo Managua 2000 M 60% 21%

CRITERIOS DE RIESGO ESTÁNDAR n n n RIESGO INTERMEDIO n n n CRITERIOS DE RIESGO ESTÁNDAR PARAGUAY < 1 O >6 AÑOS GLOBULOS BLANCOS: > 20. 000/MM 3 INMUNOFENOTIPO: T SNC: Positivo Masa Mediastínica: Positivo. M. O al final de la INDUCCIÒN: M 1 Riesgo Estándar p M 3 Día 15 y M 1 Día 33. Si M. O. M 1 y M 2 Día 15. M 1 dia 33 CRITERIOS DE RIESGO ALTO: n Colombia BUENA RESPUESTA A PREDNISONA. DIA 8 ( 1. 000 Blastos en Sangre Periférica) EDAD: Mayor a 1 y menor a 6 años. GLOBULOS BLANCOS: < 20. 000 SNC: Negativo. Masa Mediastínica: Negativo. M. O. : M 1 Día 15 M. O. : M 1 Día 33 Respuesta mala a PDN en Día 8 ( 1000 Blastos en Sangre Periférica) M. O. M 3 Día 15. M 2 o M 3 Día 33 Si se dispone Transposición cromosómica (9; 22) BCR/ABL o T (4; 11) MLL/AF 4 *La presencia de 1 solo criterio clasifica al pte. en alto riesgo. n Buena Respuesta a Prednisona día 8 Edad mayor de 1 año y menor de 16 años Cualquier recuento leucocitario Médula ósea al día 15: M 1 o M 2 Médula ósea al día 33: M 1 DEBEN CUMPLIRSE TODOS LOS CRITERIOS ANTES MENCIONADOS CRITERIOS DE RIESGO ALTO: Pobre respuesta a prednisona al día 8 (más de 1000 blastos absolutos en sangre periférica) Médula ósea día 15 : M 3 Médula ósea día 33: M 3 Traslocación 9; 22 o 4; 11 AL MENOS UNO DE LOS CRITERIOS DEBE CUMPLIRSE

LLA. P 2003 RIESGO ESTANDAR RIESGO INTERMEDIO RIESGO ALTO

SR PDN Protocolo ALL PARAGUAY 2003 DMZ+VCR+ DNM x 2 L-ASP. RI PDN 0 1 1 Ib 6 -MP+MTX 2 g 5 DMZ+VCR+ DNM x 4 L-ASP. Ib 6 10 6 -MP+MTX 2 g 13 INTERIM MANT. Prot. III 16 MAINT 6 -MP+MTX+VCR-DMZ cada 8 semans 30 INTERIM MANT. Prot. III 19 Prot. III 26 Prot. III 39 104 Prot. III +RTC* INTERIM MANT. 46 59 MANT. 66 78 104

COMPONENTES PROTOCOLO BFM Protocolo BFM orientado a la realidad de Paraguay n n n - Principales componentes 7 dias prefase PDN CUATRO FARMACOS EN INDUCCION, CON LASPARGINASA UTILIZAR SOLO EL MTX-IT EN VEZ DE TIT Intensificacion tardia: II o III USAR EL PROTOCOLO III 2 VECES EN EL S. R. Y 3 VECES EN EL a. C. . APLICAR RADIOTERAPIA EN EL 5% DE LOS PACIENTES (SNC + : 2%, LLA T ppr: 3%, LLA T pgr >100. 000 gb. : 1%) Mantenimiento: 6 MP + MTX, VCR + PDN

PREFASE DISMINUCION GRADUAL CARGA TUMORAL ESTABILIZACION DEL PACIENTE Sugerencias : Iniciar dosis plena ausencia hiperleucocitosis. Dosis progresiva caso contrario. No olvidar Intratecal hiperleucocitosis. BENEFICIOS n n n Factor pronóstico independiente Evalúa la sensibilidad “invivo” de células clásticas Método Fácilmente reproducible; amplia experiencia de los grupos europeos

RIESGO STANDARD IA COLOMBIA PARAGUAY 8, 22 1, 15, 33 AHOPCA INDUCCION IA Sin antraciclinas para pacientes de Riesgo Estándar (RE) con características bien definidas RE solamente Inducción Ia debido a un “clearence” rápido de blastos medulares

SJCRH la importancia de intensificación de terapia a SNC en pacientes con SNC-2 , PLT+. - Primera Punción Lumbar: persona con mayor experiencia correción trombocitopenia - Volumen al menos 6 ml – posición prona Quimioterapia intratecal Estudio CCG 1952: Triple intratecal se asocia a un menor Riesgo de recaídas aislada a SNC pero podria “retardar” detección de recaídas sistemicas • Radioterapia reservada para grupo restringido de pacientes: - SNC 3 - t(9; 22) y t(4: 11) - T-cell con leucocitos >100, 000 • Estudio cooperativo BFM-ALL 90 y AIEOP-ALL 91. T-cell con WBC altos: la terapia intratecal extendida resulta menos eficaz que MTX intratecal + Rt. C

IB Paraguay. Colombia

PROTOCOLO M x 6 dosis

PROTOCOLO III

Radioterapia solamente Craneal (solamente para linaje T) Dosis: 12 Gy Holoencefálica SNC estado I o II : no reciben Rt SNC profiláctica SNC estado III : todos recibirán Rt holoencefálica según la edad: COLOMBIA

Mantenimiento final Colombia Paraguay Duración No menos de 2 años -52 semanas de mantenimiento asociada a incremento de recaídas - Reducción a menos de 18 meses: disminución de EFS Períodos mayores de 2 años se asocian con mayor riesgo de muerte en remisión Paraguay , refuerzos cada 8 semanas VCR. DZ Cada 12 semanas QIT

RIESGO INTERMEDIOO. ALTO Paraguay RIESGO ALTO. Colombia AHOPCA INDUCCION Ib Riesgo Intermedio (RI) y Riesgo Alto (RA) se benefician de una CONSOLIDACION DE LA INDUCCION (Ib) porque esto evita el aparecimiento de resistencia Experiencia BFM-90: suprimir Ib + terapia en bloques. Resultado: disminución EFS

• Estrategia BFM Mejoría en los resultados repitiendo terapia de inducción a los tres meses de CR • CCG en estudios random 1881 y 1891 demuestra la eficacia de: UNA intensificación para RB DOS intensificaciones para RI • CCG: (modified BFM) sugiere que RA se beneficiaría de un INCREMENTO EN LA TERAPIA DE INTENSIFICACIO

Colombia n RIESGO ALTO – MANTENIMIENTO LARGO (104 SEMANAS n Mantenimiento hasta completar 104 semanas n Mantenimiento Dosis Días 6 -MP 50 mg/m 2 día 1 a 14 Methotrexate 20 mg/m 2 Semanal Quimioterapia intratecal (Triple)* Según edad (1º) ver tabla Cada 4 semanas x 4 dosis n n Paraguay n Riesgo intermedio MANTENIMIENTO FINAL: n 16 MESES: n 6 MP: 50 mg-m 2 VO. n MTX: 20 mg-m 2 VO/sem n REFUERZOS: n DEXA: 6 mg-m 2 VO 1 -5 VCR: 1. 5 mg-m 2 1 QIT cada 12 semanas x 5 dosis 1 n n

BLOQUE 1 n Vincristina (iv) 1. 5 mg/m 2 sc. 1– 8. n Dexametasona (vo) 10 mg/m 2 sc. 1– 2– 3– 4– 5. n 6 mercaptopurina (vo) 1– 2– 3– 4– 5. 100 mg/m 2. n Methotrexate (iv) + Leucovorin* 1. 2 g/m 2 n Citarabina n L-Asparaginasa (iv) 25. 000 UI/m 2. n Quimioterapia intratecal (Q-IT) n Factor estimulante de colonias (iv) 2 g/m 2 cada 12 h x 2. n Vincristina (iv) 1. 5 mg/m 2 n Dexametasona (vo) 10 mg/m 2. n 6 Thioguanina (vo) n Methotrexate (iv) + Leucovorin* 1. n Daunorubicina (iv) 50 mg/m 2 5. n Dexrazoxane (iv) 500 mg/m 2 5. Según edad. n L-Asparaginasa (iv) 25. 000 UI/m 2 5 μg/kg. n Ciclofosfamida 150 mg/m 2 n Quimioterapia intratecal (Q-IT) n Factor estimulante de colonias 5. **6. 1. 11 a 21. . 2. 1. 1 – 2– 3– 4– 5. 1 – 2 – 3– 4 – 5. 100 mg/m 2 2 g/m 2 **6. 5. 1. 11 a 21. Según edad. 5 μg/kg

BLOQUE 3 n Dexametasona (vo) 1 – 2 – 3 – 4 – 5. 10 mg/m 2 n Citarabina 1– 2. 2 g/m 2 cada 12 h x 4 n L-Asparaginasa (im) 25. 000 UI/m 2 n Etoposido (iv) 3 – 4 – 5. 150 mg/m 2 n Quimioterapia intratecal (Q-IT) 1 Según edad. n Factor estimulante de colonias 5 μg/kg. (iv) . *6. 11 a 21

PROTOCOLO II n n Dexametasona (vo) n n 1 a 21. n Vincristina (iv) n n 8– 15– 22– 29. n Daunorubicina (iv) 8 – 15– 22 -29. n Dexrazoxane (iv) n 8 -15 -22 -29. n L-Asparaginasa (im o iv) n 8– 11– 16– 18. Ciclofosfamida (iv) n Citarabina (iv) 1, 5 mg/m 2 30 mg/m 2 1 g/m 2 43 45 -46 -47 -48 n 51 -52 -53 -54 6 – Thioguanina (vo) 60 mg/m 2 n n n n 10 mg/m 2 300 mg/m 2 n Quimioterapia intratecal (Q-IT) Según edad. n 10. 000 UI/m 2 43 a 56. 43 – 57. 75 mg/m 2

Mmantenimiento intermedio n Se inicia dos semanas después de terminada la reinducción/reintensificación, , previo control médico, con cuadro hemático con leucocitos de 1. 500/mm 3, neutrofilos absolutos > 500, plaquetas > 50. 000/mm 3, transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno ureico, creatinina normales. n El mantenimiento corto tendrá una duración de 6 semanas. n Durante este tiempo se administrará la radioterapia al sistema nervioso central de acuerdo a la edad y al compromiso al diagnóstico. Todos los pacientes de alto riesgo con estado de SNC 1 y SNC 2 recibirán radioterapia en dosis profiláctica y los pacientes con estado SNC 3 recibirán radioterapia en dosis terapéutica. La radioterapia se iniciará en la segunda semana del mantenimiento intermedio. n Medicamentos. n 6 – mercaptopurina (vo)) n Methotrexate (vo) n RADIOTERAPIA. n Edad. (+) Dosis. SNC (-) Dosis. SNC n 1 a 2 años 1. 200 c. Gy 1. 800 c. Gy. n > 2 años 1. 800 c. Gy 2. 400 c. Gy. n En los pacientes menores de un año de edad no se aplica radioterapia y esta es sustituida por la aplicación de quimioterapia intratecal durante el mantenimiento. Dosis. 50 mg x m 2 sc Día. 1 a 42. 20 mg x m 2 sc 1– 8– 15– 22– 29– 38.

M. FINAL 104 SEMANAS n Medicamentos. n 6 – mercaptopurina (vo) 1 a 21. Methotrexate (vo) 1– 8– 15. Vincristina (iv) 22. Prednisona (vo) 22 a 26. n n n Día. Dosis. 50 mg/m 2. 20 mg/m 2. 1. 5 mg/m 2. 40 mg/m 2.

Conclusiones n n n El protocolo no debe ser una camisa de fuerza. Ajustar la terapia a la condicion clinica : Durante Fase I A. → 2 da. VCR ADM Protocolo III. Consultar.

A. B. 6 aňos Leuc. Al Dx. : 195, 000, PPR (6, 685) MO (15) M 3 1 MTX-IT L-ASP DNM VCR DZN** PDN ** 0 8 15 22 29 36 43 50 Fase Ia Dia Quimioterapia Neutros Absolutos Evento Infeccioso 8 VCR Y DNM 822 15 VCR Y DNM 500 22 VCR 0 29 VCR 0 Es Alto riesgo pero solo se logran cumplir 2 dosis de DNM por la Neutropenia Sale de la Neutropenia hasta el dia 36. Fuente: expedientes clínico

Muchas Gracias