Leucemia acuta Leucemia acuta l l E lespansione

Leucemia acuta

Leucemia acuta l l E’ l’espansione clonale incontrollata della normale ematopoiesi linfoide o mieloide con arresto della differenziazione cellulare ad uno specifico stadio 80 -85% linfoide: L. linfoblastica acuta (LLA) 15% mieloide: L. non linfoblastica (o mieloide) acuta 2 -5% Leucemia indifferenziata e L. mieloide cronica

Generalità l l l Età: presente in tutte le età con acme a 4 -6 anni Sesso: lieve prevalenza maschile Incidenza: 3 -4 casi/100. 000 bambini/anno Costituisce il 30% di tutti i tumori pediatrici E’ la malattia neoplastica più frequente in età pediatrica

Eziologia l Diversi agenti sono stati riconosciuti come possibile causa di leucemia – – – Radiazionizzanti Benzene Insetticidi Farmaci alchilanti Farmaci inibitori delle topoisomerasi (etoposide)

Genetica l l l Frequenza elevata nei gemelli monocoriali Incidenza maggiore nei familiari di leucemici Associazione a sindromi – – Agammaglobulinemia Atassia teleangectasia Neurofibromatosi Sindrome di Down

Ancora eziologia l In realtà però la maggior parte dei casi è apparentemente sporadica l E’ probabile che ad un’alterazione genetica somatica non conosciuta, forse già presente in utero, ne segue un’altra, secondaria ad un evento particolare, quale un’infezione, radiazioni…

Quadro clinico ed ematologico l L’invasione del midollo osseo da parte delle cellule leucemiche e la conseguente diminuzione/scomparsa dei progenitori delle normali serie cellulari sono alla base del quadro clinico ed ematologico

Dati ematologici all’esordio l l l l Diminuzione dell’emoglobina Variabile numero di leucociti (spesso leucocitosi) Diminuzione neutrofili Presenza di blasti in circolo (striscio e citofluorimetria) Piastrinopenia LDH elevata Uricemia elevata Alterazioni fattori coagulazione, fibrinogeno basso (Leucemia mieloide)

Dati clinici all’esordio l l l Pallore Astenia Manifestazioni emorragiche (ecchimosi, petecchie, gengivorragia) Febbre Linfonodi aumentati di volume Epatomegalia Splenomegalia (massima nella Leucemia mieloide cronica) Dolori osteoarticolari (osteolisi/fratture) Ipertrofia gengivale (Leucemia mieloide acuta) Segni neurologici (cefalea, deficit n. cranici, bulimia, anoressia, segni focali, convulsioni…) Tumefazione testicolare

Diagnosi l l Clinica Quadro ematologico Aspirato midollare (morfologia, citochimica, citofluorimetria, citogenetica, biologia molecolare) Esame del liquor

Diagnosi differenziale l l l Anemia aplastica Porpora trombocitopenica idiopatica Agranulocitosi Mononucleosi infettiva Leishmaniosi viscerale Brucellosi Artrite reumatoide Neuroblastoma Linfoma Tumore testicolare Tumore del sistema nervoso centrale

Classificazione LLA l l l Classificazione FAB poco seguita Citofluorimetria: permette di individuare l’origine T o B dei blasti, il loro livello di maturazione (B matura, common, pre-B, pre-B…), la presenza di markers inusuali (mieloidi) Citogenetica: – – t(4; 11) t(9; 22) o cromosoma Philadelphia

Clasificazione Leucemie mieloidi l Classificazione FAB – – – – M 1 M 2 M 3 M 4 M 5 M 6 M 7 Mieloblastica Mielocitica Promielocitica Mielomonocitica Monocitica Eritrocitica Megacarioblastica

Importanza della biologia molecolare l l Nei soggetti normali i geni delle immunoglobuline e del recettore dei linfociti T si riarrangiano frequentemente durante i processi infettivi ed ontogenetici e normalmente sono diversi nelle varie cellule Durante il processo neoplastico le cellule leucemiche presentano tutte lo stesso riarrangiamento, che è quindi monoclonale

Importanza della biologia molecolare l l l Individuato il riarrangiamento, il clone leucemico di ogni singolo bambino viene caratterizzato con la costruzione di una sonda paziente-specifica, utilizzabile per seguire il comportamento della malattia, ed in particolare la risposta al trattamento. Grazie a questa sonda il clone leucemico può essere individuato anche quando è presente in quantità minima, non visibile al microscopio. L’individuazione della “malattia residua minima” ha un ruolo prognostico molto importante

Fattori di rischio per la prognosi l In passato venivano considerati diversi fattori clinici ed ematologici che oggi sono divenuti poco significativi: – – – Numero leucociti Dimensioni fegato e milza Immunofenotipo Sesso Slargamento mediastinico Interessamento sistema nervoso centrale

Fattori di rischio considerati oggi l l l Presenza di traslocazioni t(4; 11) e t(9; 22) Risposta alla prefase steroidea Presenza della malattia residua minima

Trattamento l l l Antileucemico per la malattia sistemica Profilassi e trattamento dell’infiltrazione del sistema nervoso centrale Terapia di supporto

Fasi della terapia della LLA l l Induzione: l’obiettivo è il raggiungimento della remissione completa Durata: 80 giorni – – – – Steroide Vincristina Daunoblastina L-asparaginasi Citosina arabinoside Ciclofosfamide 6 -mercaptopurina Metotrexate intratecale

Fasi della terapia della LLA l l Consolidamento: l’obiettivo è la stabilizzazione della remissione ottenuta insieme alla profilassi/terapia dell’infiltrazione del sistema nervoso centrale Durata: 56 giorni – – – Metotrexate endovena ad alte dosi Metotrexate intratecale 6 -mercaptopurina

Fasi della terapia della LLA l l Reinduzione: potenziamento della remissione completa agendo sulla malattia residua minima Durata: 2 -3 mesi – – – – – Steroide Vincristina Adriblastina L-asparaginasi Citosina arabinoside Ciclofosfamide 6 -tioguanina Metotrexate intratecale Radioterapia craniale

Fasi della terapia della LLA l l Mantenimento: mantenimento della remissione agendo soprattutto sulla malattia residua minima Durata: fino a 2 anni dalla diagnosi – – – Metotrexate per os 6 -mercaptopurina Metotrexate intratecale

Recidiva della LLA l l l Nei rari casi di recidiva, circa il 15%, occorre attuare un nuovo trattamento chemioterapico, più aggressivo, seguito dal trapianto di cellule staminali allogeniche La recidiva è più grave quanto più è precoce Se la recidiva non coinvolge il midollo osseo (solo neurologica o testicolare) la prognosi è migliore

Terapia della LMA (esclusa la M 3) l Induzione: – – – l Consolidamento: diversi blocchi di terapia – – l Citosina arabinoside Idarubicina Etoposide Mitoxantrone Trapianto di cellule staminali: – – Allogenico Autologo

Terapia della LMA M 3 l l l Con la sola chemioterapia la maggior parte dei pazienti morivano di CID non appena veniva iniziato il trattamento La t(15; 17) coinvolge un punto critico di rottura a livello del recettore per l’acido retinoico L’acido trans-retinoico associato alla chemioterapia ha rivoluzionato la prognosi

Terapia della LMC l l Prima si utilizzava la chemioterapia o l’interferone per mantenere la malattia nella sua fase cronica. Per ottenere la guarigione era poi necessario il trapianto. Un nuovo farmaco, STI 571 o imatinib o glivec inibisce l’iperattività tirosin-chinasica delle cellule con la t(9; 22) inducendo un’apoptosi selettiva e ottenendo la remissione spesso anche citogenetica. Può essere associato alla chemioterapia.

Terapia di supporto l l Catetere venoso centrale Sindrome da lisi tumorale (iperuricemia, iperpotassiemia, iperfosforemia, ipocalcemia) – – – l Rischio infettivo – – l l Iperidratazione Alcalinizzazione urina Allopurinolo e Urato-ossidasi Profilassi/terapia infezioni batteriche, fungine e virali Profilassi infezione da Pneumocystis Terapia trasfusionale (eritrociti e piastrine) Supporto psicologico (psicologa, scuola, volontari)

Prognosi l l l Con gli attuali trattamenti nella LLA la possibilità di guarigione è intorno a 80% Nella LMA la guarigione si ottiene nel 50% dei casi Nella LMA M 3 la guarigione si ottiene nel 90% dei casi Nella LMC la possibilità di guarigione è superiore a 80% Considerata l’elevata possibilità di guarigione, a fronte però di un trattamento pesante, si comprende la necessità del supporto psicologico il cui obiettivo è ottenere non solo dei “sopravviventi” ma dei veri guariti anche sotto l’aspetto psicologico