Leso e Morte celular Prof Luciano A Mello

Lesão e Morte celular Prof. Luciano A. Mello

LESÃO CELULAR Irreversível A P LETAL SUB-LETAL O P T MORTE PROCESSOS ADAPTATIVOS O S NECROSE Dist de CALCIFICAÇÃO crescimento E Hidrópicas Gordurosa DEGENERAÇÕES Hialinas Mucóides Glicogênica

APOPTOSE Conceito: Morte celular programada em tecidos normais como uma forma de regulação da população celular Do grego “ cair fora” introduzida em 1972 É uma forma distinta de morte celular ( morte programada) ü Manifestada pela condensação da cromatina ü Fragmentação do DNA Cuja a função é de: q Deleção de células no desenvolvimento normal q Organogênese q Funcionamento imune

APOPTOSE É responsável por vários eventos fisiológicos e patológicos: - Destruição programada das células durante a embriogênese - Involução hormônio-dependente do adulto: - atresia folicular ovariana - regressão da mama após a lactação - descolamento das células endometriais durante o ciclo menstrual - Descamação celular do epitélio da cripta intestinal - Morte celular em tumores - Morte de células imunológicas ( Linfócitos B e T ) - Histologicamente: - não há inflamação no local, em contraste a necrose

Corpo apoptótico em carcinoma em língua.

MORTE CELULAR Definição: Perda irreversível das atividades integradas da célula - com conseqüente incapacidade de manutenção de seus mecanismos de homeostasia - isto é, perda do “equilíbrio” da célula com o seu meio. NECROSE • É a ação degradativa progressiva de enzimas sobre a célula letalmente lesada levando a uma digestão enzimática da célula e desnaturação de proteínas, que ocorrer após a morte celular

Etiologia das necroses: A etiologia da necrose envolve todos os fatores relacionados às agressões, podendo ser agrupadas em agentes físicos, agentes químicos, agentes biológicos, Imunes e Distúrbios Nutricionais : 1) Agentes físicos: Ex. : traumatismos mecânicos variações de temperatura variações repentinas de pressão atmosférica radiações ionizantes, que produzem radicais livres 2) Agentes químicos: compreendem substâncias tóxicas Ex. : drogas, que podem produzir lesões celulares venenos biológicos arsênico, álcool, medicamentos, detergentes, fenóis substâncias de uso diário: - poluentes ambientais - inseticidas - herbicidas etc.

3) Agentes biológicos: Ex. : vírus parasitos bactérias protozoários fungos 4) Mecanismos Imunes: Ex. : - Reação anafilática - Enfermidades auto-imunes 5 ) Distúrbios Nutricionais: Ex. : - Deficiências nutricionais, especialmente def. vitamínicas - Excesso de alimentos

MECANISMO DE AGRESSÃO CELULAR

- Inibição de enzimas da fosforilação oxidativa - Desconexão da fosforilação oxidativa - Hipoglicemia - Hipoxia Produção de ATP -Produção de Radivais livres -Ativação do complemento - Lise enzimática -Anomalias -Toxinas Genéticas exógenas herdadas -Anomalias -Acúmulos de produtos tóxicos Genéticas adquiridas endógenos - Resposta imune Função da membrana Alterações genéticas Alterações metabólicas Agressão não letal Células morfologicamente normal Acúmulos citoplasmáticos anormais e funcionalmente anormal Ausência de produção de ATP Ausência de Falha das reações proteínas metabólicas vitais Agressão não letal Lise da memb. celular MORTE CELULAR

Morfologia Microscópica As mudanças se dão, principalmente, nos núcleos, os quais apresentam alteração de volume e de coloração à microscopia óptica. Essas alterações são denominadas de: Alterações nucleares: 1) Picnose(gr. "Picnos" = espessamento) : o núcleo apresenta um volume reduzido e torna-se hipercorado, tendo sua cromatina condensada; característico na apoptose; 2) Cariorrexe (gr. "Rhexes" = Ruptura) : a cromatina adquire uma distribuição irregular, podendo se acumular em grumos na membrana nuclear; há perda dos limites nucleares; 3) Cariólise ou cromatólise (gr. "lysis" = dissolução) : há dissolução da cromatina e perda da coloração do núcleo, o qual desaparece completamente.

Alterações citoplasmáticas: Aumento da acidofilia citoplasmática: devido ao desacoplamento ribossômico (Diminuição de RNA no citosol), ao aumento de acido láctico no citosol, e à desnaturação de cadeias peptídicas com incremento de cargas negativas. Granulação citoplasmática: devido a tumefação e posterior ruptura de organelas (principalmente mitocôndrias e REL). Homogeneização citoplasmática: com a lise das organelas e coagulação das proteínas forma-se uma massa opaca e acidófila, vista principalmente nas necroses coagulativas. Ruptura da membrana celular: com liberação do material intracelular, formando uma massa indistinta eosinofílica principalmente nas necroses de caseificação. homogênea, vista

Características Macroscópica: Ø Perda da cor do tecido, que fica pálido Ø Perda da elasticidade do tecido, que torna-se friável Ø Os músculos assumem um aspecto de “carne cozida”

Tipos de Necrose: Padrões Morfológicos

1) Necrose de Coagulação É o tipo mais comum de necrose podendo ser chamada de Necrose Isquêmica macroscopicamente: - Amarelo pálido - Sem brilho - Limites mais ou menos precisos de forma irregular ou triangular, dependendo do órgão atingido e do tipo de circulação. Em 99% das vezes é dependente da obstrução de ramo arterial em órgão com circulação terminal Ø Na sua grande maioria a necroses de coagulação é observadas nos Infartos: - Coração - Rim, - Baço - Tumores de crescimento rápido

Necrose de Coagulação Podemos observar: Preservação do contorno básico da célula coagulada por pelo menos alguns dias - O aumento da acidose intracelular - desnatura as proteínas estruturais e enzimáticas -bloqueia a proteólise da célula " O processo de necrose coagulativa é característico da morte provocada por hipóxia células, em todos os tecidos exceto no cérebro Exemplos: v Infarto do miocárdio v Necrose focal da placenta bovina na Brucelose v Necrose focal em ruminantes em infecções pelo Fusobacterium

Músculo esquelético Baço – Infarto de origem vascular

Necrose de Coagulação - Microscópica

Hepatócitos íntegros

Necrose de Coagulação - Microscópica Hepatócitos em necrose

2) Necrose de Liquefação Ao contrário da necrose de coagulação o tecido morto se encontra liquefeito Ø Resulta da ação de enzimas hidrolíticas - Com dissolução enzimática rápida e total do tecido morto - Favorecida pela estrutura e constituição do mesmo. Ø É característica de infecções bacterianas focais - presença de grande quantidade de neutrófilos e outras células inflamatórias (os quais originam o pus)

Necrose de Liquefação O pús, é o resultado da agressão celular por agentes que evocam reação inflamatória supurativa - Quando localizado é denominado: Abscesso - Se difuso, sem limites definidos: Flegmão - Se em cavidade pré-formada, como toráxica, vesícula biliar, etc é denominado: Empiema v É encontrada, principalmente, no Tecido Nervoso que é rico em lipóides, água e enzimas lisossomais e pobre em proteínas - Apresenta pouca capacidade de coagulação - O que facilita a sua liquefação e a molecimento

microabscesso.

3) Necrose Caseosa ou de Caseificação Características: Estrutura semelhante a “caseum” (queijo branco e fresco) - Apresenta- se como: Ø Massa amorfa e esbranquiçada Ø Sem brilho e consistência pastosa Ø Friável e seca Ø Microscopicamente, o tecido exibe uma massa amorfa composta predominantemente por proteínas. - É freqüente em focos de infecções crônicas granulomatosas: Ø Tuberculose bovina ( Mycobacterium bovis) Ø Linfadenite caseosa dos ovinos (Corynebacterium pseudotuberculosis) Ø Tularemia ( Pasteurellatularensis)

Tuberculose pulmonar exsudativa com extensa necrose caseosa

Tuberculose intestinal

Necrose caseosa em tuberculose pulmonar. Esse tipo de necrose é caracterizado pela perda dos contornos celulares, diferentemente da necrose por coagulação. No citoplasma, bastante eosinofílico, notam-se também vacuolizações (setas).

4) Necrose Gordurosa enzimática Ø Necrose Enzimática Ø Esteatonecrose É uma forma de necrose do tecido adiposo na qual a gordura é desdobrada pela ação de lipases pancreáticas Mecanismo: Lesão liberação de Lipases pancreáticas células adiposas liberando os triglicerídeos, que são hidrolisados pela lipase pancreática, produzindo Ácidos Graxos liberados se combinam com o Cálcio para produzir áreas brancas saponificadas. Ocorre: v No tecido peripancreático ( pancreatite aguda) v No tecido gorduroso da glândula mamária

Necrose enzimática gordurosa (NE) em pâncreas. Há intensa liberação de lipases nesse órgão, as quais podem atingir o próprio tecido adiposo pancreático, destruindo-o.

Corte longitudinal de pâncreas exibindo extensa área de necrose enzimática (NE).

5) Necrose hemorrágica: Quando há presença de hemorragia no tecido necrosado. É mais uma denominação macroscópica do que microscópica Exemplos : Ø Necrose hemorrágica no pulmão (geralmente por embolia) Ø Necrose hemorrágica no cérebro

6) Necrose Gomosa: Necrose do tecido inflamado em resposta ao agente causador da sífilis ( Treponema Pallidum) Características: Encontrada especialmente na sífilis congênita, tardia ou terciária A área necrótica apresenta-se compacta, uniforme e elástica 7) Necrose fibrinóide (Degeneração fibrinóide) : É representada por alteração granular, eosinofílica da parede vascular, o tecido necrótico adquire uma aspecto hialino, semelhante a fibrina. Pode aparecer: Ø Nas paredes dos vasos Ø Na úlcera péptica Ø Em casos com Lúpus Ø Poliartrite

Necrose fibrinóide (NF) em úlcera péptica (estomacal). O tecido necrosado apresenta um aspecto hialino e está rodeado por infiltrado inflamatório (IC) (HE, 100 X).

8) Necrose Gangrenosa (Gangrena) As gangrenas são necroses que ocorrem com: Isquemia Liquefação as custas de bactérias e leucócitos onde as bactérias geralmente são anaeróbicas levando a putrefação do tecido necrótico É encontrada em tecidos de fácil acesso para as bactérias saprofíticas, tais como: ü Pele ü Pulmão ü Intestino ü Glândula mamária Tipos de Gangrena : Seca, Úmida e Gasosa

Gangrena Seca: Desidratação dos tecidos necrosados secos e duros, semelhante a múmias Mumificação Localização em extremidades como: ü Nariz ü Orelha ü Membros Características: q Não apresentando o fator “dor” q Apresentando macroscopicamente, linha demarcatória entre a área normal e o tecido necrosado q Côr pode variar de amarelo esverdeado à pardo enegrecido, em decorrência da decomposição local da Hemoglobina Etiologia : Ø Causa isquêmica causada através do congelamento ou vasoconstrição. Ø Gesso e bandagens muito apertadas; Ocorre fisiologicamente no Cordão Umbilical

A causa da necrose por coagulação foi uma obstrução arterial aguda.

Gangrena seca, em área que sofreu necrose coagulativa. Superfície externa de membro fixado em formol.

Gangrena Úmida Etiologia : Causada por isquêmia e liquefação (proliferação de microrganismos) Ocorre preferencialmente: Nos pulmões: Pneumonias agudas por aspiração de corpos estranhos; Mucosa uterina: Metrite purulenta e/ou morte fetal; Intestino: Evolução de apendicites e colecistites graves; glândula mamária: Mastite aguda por coliformes e/ou estafilococos " É geralmente fatal, devido ao quadro de Toxemia Sistêmica

Gangrena úmida

Gangrena úmida

Gangrena Gasosa É também conhecida como "Gangrena enfizematosa", "gangrena crepitante" ou "gangrena bolhosa". • Quando o microrganismo infectante produz gás, como o Clostridium. Característica: Ação de bactérias anaeróbias gasógenas sobre o tecido necrosado São causadas por bactérias anaeróbicas produtoras: ü De gás (H 2, CO 2, CH 4, NH 3, SH 2), ü E ácido acético. ü De ácido butírico (de onde o odor característico de manteiga rançosa)

Conseqüências das Necroses O tecido necrótico comporta-se como um corpo estranho (devido à liberação de Antígenos escondidos), provocando uma reação inflamatória na tentativa de eliminar a área necrosada. Absorção: Se a área afetada for mínima. Fagocitose por Macrófagos. Drenagem: Se área for próxima à vias excretoras ou se ocorrer fistulação (Ruptura e drenagem de abscessos/necrose coliquativa). Cicatrização: Proliferação fibroblástica e substituição do parênquima necrótico por tecido conjuntivo fibroso. Calcificação distrófica: Deposição de sais de cálcio no tecido morto. Comum na necrose caseosa. Encistamento ou Seqüestro: Formação de pseudo-cistos, quando a área de necrose é ampla limitando a absorção. Comum nas necroses do cérebro

Diferenças básicas entre apoptose e necrose Características APOPTOSE Morte Celular Programada NECROSE Morte Celular Acidental Estímulo Fisiológico (Ativação de um relógio bioquímico, geneticamente regulado) ou patológico. Patológico (Agressão ou ambiente hostil). Ocorrência Acomete células individuais, de maneira assincrônica. Eliminação seletiva de células. Acomete um grupo de células. Fenômeno degenerativo, conseqüência de lesão celular severa e irreversível. Reversibilidade Irreversível, depois da ativação da endonuclease. Irreversível, após o "ponto de não retorno"- Deposição de material floculento e amorfo na matriz mitocondrial.

Morfologia: • Célula Adesões entre células e Membrana Basal Liberação de enzimas lisossômicas Fagocitose pelas células da vizinhança Formação de cicatrizes Enrugamento, projeções Tumefação celular, perda digitiformes da membrana da integridade da celular e formação de membrana e posterior corpos apoptóticos. desintegração. Perda (precoce) Perda (tardia) Ausente. Presente, antes mesmo da lise celular ("Canibalismo celular"). Ausente - Macrofagocitose pode ocorrer, após a lise celular. Ausente. Pode ocorrer, se a área de necrose for ampla.

MORTE SOMÁTICA

MORTE SOMÁTICA Conceito: Morte do indivíduo como um todo. Quando é que um indivíduo morre ? 1) Perda de consciência 2) Desaparecimento dos mov e do tônus muscular 3) Parada dos mov. Respiratórios e batimento cardíaco 4) Perda da ação reflexa a estímulos táteis, térmicos e dolorosos 5) Parada de função cerebrais

Alterações Cadavéricas Após a morte, existe uma série de alterações seqüenciais: 1) Algor Mortis (frio da morte) 2) Rigor Mortis (Rigidez cadavérica) 3) Livor Mortis (manchas cadavérica) 4) Alterações Oculares 5) Putrefação

Livor Mortis (manchas cadavérica)

Rigor Mortis (Rigidez cadavérica)

Alterações Oculares

Putrefação

Putrefação

Caso Clínico 1 Patologia Paciente de 60 anos, diabético, com traumatismo, inchaço e dor na região genital, febre alta. Exames de laboratório indicam uma leucocitose maior que 50. 000 cel/mm 3. Exame microbiológico esclarece uma flora bacteriana mista (Gram + e -). Diagnóstico: Gangrena de Fournier. Terapêutica: Extirpação cirúrgica e administração de antibioticoterapia. Evolução: Boa resposta do paciente.