LESIONI ARTERIOSCLEROTICHE PROCESSI PATOLOGICI INTERESSANTI LE ARTERIE E

LESIONI ARTERIOSCLEROTICHE: PROCESSI PATOLOGICI INTERESSANTI LE ARTERIE E AVENTI IN COMUNE L’ISPESSIMENTO, L’INDURIMENTO E LA PERDITA DI ELASTICITA’ DEI VASI INTERESSATI. ARTERIOLOSCLEROSI CALCIFICA DELLA MEDIA (DI MONCKEBERG) ATEROSCLEROSI

MEDIA INTIMA Arteriolosclerosi di tipo ialino Arteriolosclerosi di tipo iperplastico

ATEROSCLEROSI

monocito STRIA LIPIDICA foam cell SMC SMC SMC PLACCA FIBROSA foam cell. muscolare liscia fibre collagene SMC linfocita T foam cell apoptotica SMC SMC lipidi extracellulari SMC SMC

LESIONE COMPLICATA monocito linfocita T piastrine fibre collagene SMC foam cell. muscolare liscia in apoptosi foam cell apoptotica SMC lipidi extracellulari Calcificazioni emorragie intimali Neovascolarizzazione (angiogenesi) SMC SMC Atrofia della media SMC

APPROCCI PREVENTIVI E TERAPEUTICI Inizio lesione: eliminazione “cause” Stabilizzazione della placca Progressione della placca: inibizione formazione di placca “instabile” Complicanze trombotiche: riduzione fattori favorenti formazione di trombi

EVIDENZE DEL RUOLO DI ALTERAZIONI LIPIDICHE (DELLA COLESTEROLEMIA) NELLA PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI • • • CARATTERISTICHE DELLA PLACCA STUDIO DI PAZIENTI CON IPERCOLESTEROLEMIA FAMIGLIARE EFFETTO DI DIETE RICCHE DI COLESTEROLO IN PRIMATI E CONIGLI WATANABE HERITABLE HYPERLIPIDEMIC RABBITS (WHHL rabbits) TOPI CON INATTIVAZIONE GENICA DI APOE (Apoproteina) o RECETTORE PER LDL (LDL-R).

apoproteina fosfolipide esterificato libero colesterolo

intestino chilomicrone tessuti periferici microcircolo lipoproteinlipasi fegato VLDL IDL LDL

APO-A LCAT Lecitina Colesterolo Acil Transferasi fegato HDL APO-A a-HDL pre-b-HDL VLDL/IDL APO-E LDL Tessuti periferici APO-A

RECETTORI PER LIPOPROTEINE I. LDL-Receptor APO-E APO-B 100 ubiquitario L’espressione è regolata II. LRP (LDL-Receptor Related Protein) APO-E ubiquitario L’espressione non è regolata

III. Scavenger Receptors (SR) LDL “modificate” altri monociti/macrofagi SR-A L’espressione non è regolata LDL “modificate” HDL SR-B 1 fegato; tessuti sintetizzanti ormoni steroidei LDL “modificate” altri SR-B 2 mon. /macr. ; cells endoteliali; adipociti

APO-B 100 APO-E

coated pit H+ Endosoma Riciclaggio Lisosomi Lisosoma secondario aminoacidi lipidi colesterolo

Lisosoma secondario 3 aminoacidi lipidi - colesterolo 1 NEOSINTESI 2 Inibizione HMGCo. A REDuttasi Inbizione neosintesi Attivazione ACAT Accumulo esterificato NUCLEO

IPERCOLESTEROLEMIA FAMIGLIARE: TIPI DI ALTERAZIONI DEL RECETTORE I. RIDOTTA ESPRESSIONE II. SINTESI DI RECETTORI CHE RIMANGONO NEL REL/GOLGI III. RECETTORI CHE HANNO DIFETTI DI INTERNALIZZAZIONE IV. RECETTORI CHE HANNO BASSA AFFINITA’ DI LEGAME PER APO-B 100

FEGATO Sali biliari FEGATO E TESSUTI PERIFERICI statine VIE BILIARI acetil. Co. A HMGCo. AR* colesterolo *hydroxymethyl-glutaryl-Co. A reductase colestiramina

LRP: LDL Receptor Related Protein Lipoproteine contenenti APOE: Chilomicroni (Remnants), VLDL, IDL

SCAVENGER RECEPTOR A

esteri colesterolo FEGATO TESSUTI SINTETIZZANTI ORMONI STEROIDEI SR-BI APO-A SR-BI APO-E APO-A a-HDL

Figure 1 Mononuclear phagocytes in atherogenesis. This figure schematizes steps in the recruitment of mononuclear phagocytes to the nascent atherosclerotic plaque and some of the functions of these cells in the mature atheroma. The steps are depicted in an approximate time sequence proceeding from left to right. The normal arterial endothelium resists prolonged contact with leukocytes including the blood monocyte. When endothelial cells undergo inflammatory activation, they increase their expression of various leukocyte adhesion molecules. In the context of monocyte recruitment to the atheroma, vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) seems to have a major role. Once adherent to the activated endothelial layer, the monocyte diapedeses between intact endothelial cells to penetrate into the tunica intima, or innermost layer of the arterial wall. This directed migration requires a chemoattractant gradient. Various chemokines seem to participate in this process, particularly interaction of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) with its receptor CCR 2. Once resident in the intima the monocyte acquires characteristics of the tissue macrophage. In the atheroma in particular, the macrophage expresses scavenger receptors that bind internalized lipoprotein particles modified for example by oxidation or glycation. These processes give rise to the arterial foam cell, a hallmark of the arterial lesion, so named because of the foamy appearance under the microscope, which is the result of accumulation of lipid droplets within the cytoplasm. Within the arterial intima, the macrophage serves many functions related to atherosclerosis and its complications. Notably, the foam cell secretes pro-inflammatory cytokines that amplify the local inflammatory response in the lesion, as well as reactive oxygen species. The activated mononuclear phagocyte has a key role in the thrombotic complications of atherosclerosis by producing matrix metalloproteinases (MMPs) that can degrade extracellular matrix that lends strength to the plaque's fibrous cap. When the plaque ruptures as a consequence, it permits the blood to contact another macrophage product, the potent pro-coagulant protein tissue factor. Eventually the macrophages congregate in a central core in the typical atherosclerotic plaque. Macrophages can die in this location, some by apoptosis, hence producing the so-called 'necrotic core' of the atherosclerotic lesion.

FATTORI DI RISCHIO PER ATEROSCLEROSI: IMPLICAZIONI FISIOPATOLOGICHE Forte evidenza di causalità Ipercolesterolemia Ipertensione Buona evidenza di causalità Ridotta espressione LDL-R, Aumento LDL circolanti, Aumentata probabilità ossidazione e deposito nell’intima Alterazioni endoteliali e aumentato adsorbimento di LDL nell’intima Genere maschile Mancata protezione da parte di ormoni sessuali femminili (vedi poi), Abitudini di vita, Altri (? ? ) Diabete mellito Glicosilazione di proteine della superficie endoteliale e dell’intima vascolare, Alterazioni metaboliche (Tipo II) Storia famigliare di prematura CAD Elevati livelli di lipoproteina (a) Fumo da sigaretta Stato postmenopausale Alterazioni recettori per LDL, Alterazioni Apoproteine, Neosintesi ed eliminazione colesterolo (? ? ) Aumentate complicanze trombotiche Alterazioni endoteliali ed aumentata ossidazione LDL Regressione di alto rapporto HDL/VLDL tipico di donne in età fertile Iperfibrinogenemia (e aumento coagu-labilità del sangue) Aumentate complicanze trombotiche Inattività fisica Riduzione HDL, Ridotto utilizzo colesterolo, Altri Obesità Iperomocisteinemia Ipertensione ealterazioni metaboliche Alterazioni endoteliali