Les troubles cliniques de la motivation Virginie Czernecki

Les troubles cliniques de la motivation Virginie Czernecki Inserm U 610 ‘Neuro-anatomie fonctionnelle du comportement et de ses troubles’ Centre d’Investigation Clinique, Centre de Neuropsychologie GH Pitié-Salpêtrière, Paris czerneck@chups. jussieu. fr Master 2 Neurosciences Paris 6 – 7 décembre 2007

La motivation est un concept Ernest Dichter et Louis Cheskin (1930) « La science de la motivation et ses méthodes tendent à mettre à jour les causes réelles du comportement » « Ensemble des facteurs irrationnels et inconscients des conduites humaines »

Point de vue neuroscientifique moderne ‘L’incentive motivation’ = ce qui donne l’envie d’agir Processus qui permet d’ ’énergiser’ le comportement en vue d’atteindre le but escompté (Berridge, 2004) Liking (‘je l’aime bien’) = plaisir lié à l’obtention de la récompense vs Wanting (‘je le veux’) = envie d’obtenir cette récompense

Quand des lésions cérébrales altèrent la motivation • Le Syndrome de Perte d’Auto-Activation Psychique (Laplane & Dubois, 1982) OU Syndrome athymhormique (Poncet & Habib, 1988); akinésie psychique pure (Laplane, 1984); reversible inertia (Luaute & Saladini, 2001) • L’apathie (Marin, 1991, 1996; Levy & Dubois, 2005)

L’aboulie (Fisher, 1983) = Trouble de la volonté - Diminution de la spontanéité de l’action et du langage - Ralentissement moteur - Bradyphrénie - Déficit d’attention et distractibilité accrue - Apathie - Capacités intellectuelles préservées Fisher, C. M. Clinical Neurosurgery, 1983; 31: 9 -31

Mutisme akinétique (Cairns, 1941; Mega, 1997) - Apathie Akinésie Incontinence Aucune initiative (manger et boire) Absence de langage spontané, discours laconique Indifférence affective Conscience préservée (suivent des yeux objets en mouvement) lésions uni- ou bilatérales du CCA ou de l’AMS Cairns et al, Brain, 1941; 64: 273 -290 Mega & Cohenour, Neuropsychiatry, Neuropsychology, and Behavioral Neurology, 1997; 10(4): 254 -259 Damasio & Van Hoesen, Neuropsychology of Human Emotions, The Guildford Press, 1983

Syndrome athymhormique (Poncet et Habib, 1988): • ‘Thymie’ humeur et ‘hormie’ élan vital (Dide & Giraud) • Inertie comportementale réversible • Trouble de nature affective • Défaut de conversion d’une expérience émotionnelle au déclenchement et au maintien de l’action Lésions bilatérales de la tête des noyaux caudés Lésions au niveau des circuits striato-thalamocorticaux (impliquant plus spécifiquement le système limbique) Habib & Poncet, Rev Neurol, 1988; 144: 571 -577

La Perte d’Auto-Activation Psychique (PAAP) Laplane, Baulac & Pillon, Revue Neurologique, 1982 Laplane et al, J Neurol Neurosurgery Psychiatry, 1984; 47: 377 -385 Laplane et al, Brain, 1989; 112: 699 -725 Ali-Cherif et al, Rev Neurol, 1984; 140: 401 -405 Trillet et al, Rev Neurol, 1990; 146: 338 -344 Danel et al, Rev Neurol, 1991; 147: 60 -62 Bhatia KP, Marsden CD, Brain, 1994; 117: 859876 Laplane & Dubois, Movement Disorders, 2001; 16(5): 810 -814

Cas P. A. (Ali Cherif) • JF née en 1962 • Intoxication accidentelle au CO à 19 ans • Pas de séquelles motrices mais troubles comportementaux considérables: – Inactivité totale – Perte totale d’initiatives – Pas de désirs ni de manifestations émotionnelles – Activité préservée sur incitations extérieures – Absence totale d’activité mentale – Comportement pseudo-obsessionnel

Cas P. A. (suite) • Bilan neuropsychologique: – WAIS: QI=87; QI verb & perf homogènes – Copie de figure de Rey correcte – Fluence verbale normale – Capacités mnésiques préservées • Imagerie cérébrale: – Scanner: 2 lésions punctiformes symétriques des noyaux pallidaux – IRM (7 ans + tard): persistance de ces lésions uniques • Réévaluation à 8 ans: Aucune évolution des troubles psycho-comportementaux

Inertie – Forme la plus proéminente du syndrome – Aucune initiative : les patients restent à la même place toute la journée, assis sur une chaise ou allongés sur un lit – Absence de langage spontané

Hétéro-stimulation Le mécanisme d’activation est rétabli sous l’effet d’une stimulation extérieure Toutes les actions, même les plus complexes, peuvent être correctement effectuées Les performances en situation de tests cognitifs peuvent être améliorées

Vide mental ‘Mon esprit est vide, un blanc total’ – phénomène très surprenant – aucune activité mentale – aucune projection dans le futur quand leur esprit n’est pas stimulé – la pensée est fonctionnelle quand interaction avec l’entourage – esprit comme en ‘stand-by’ quand non stimulé

Activités stéréotypées – Comportements compulsifs moteurs: claquer ou sucer les doigts, mouvements répétés des doigts, cris, applaudissements. . . – Comportements compulsifs mentaux: arithmomanie, comptage, répétitions de phrases Dg différentiel TOCs: - mêmes formes de compulsions - sans la composante anxiogène et idéique (obsessions)

Émoussement affectif – Indifférence affective – Peu d’expression émotionnelle – Manque d’intérêt pour l’entourage – Pas de désirs, pas de tristesse, pas de projection – Capables de juger de manière critique leur état – Peuvent parfois présenter réactions émotionnelles appropriées, de courte durée

« Je ne broie pas du noir, mais du vide » Dg différentiel dépression: • Pas de sentiment de tristesse • Pas de sentiments d’autodépréciation ou de culpabilité, ni de pessimisme • Pas (ou peu) d’anxiété

Capacités cognitives préservées L’efficience intellectuelle globale généralement normale (WAIS, PM 38) Mais diminution de la fluence lexicale, des performances mnésiques (RL) épisodiques, augmentation des erreurs non pers au WCST Ces déficits expliqués par difficulté à activer les stratégies cognitive et à maintenir un set mental Dg différentiel patients frontaux: déficits non réversibles par incitations de l’examinateur

Mécanismes cérébraux __________________________________________________ lésions bilatérales des boucles striato-pallido-thalamo-préfrontales Cortex Striatum D 2 D 1 GPe NST SNc Schéma d’organisation des GB D’après De. Long, 1990 Thalamus GPi/SNr Glutamate (excitation) GABA (inhibition) Moelle Tronc Cérébral

Conclusion PAAP Tableau clinique • déficit d’activation spontanée des processus mentaux s’exprimant dans les 3 différents domaines : – – – comportement; cognition; affectivité • réversible par stimulation • vide mental • activités stéréotypées pseudocompulsives

Hypothèse de Laplane Altération d’un système d’auto-activation de la vie psychique intellectuelle et affective; les GB joueraient un rôle clé dans les processus d’activation, moteur et psychique la mise au repos de ce système d’autoactivation psychique pourrait donner lieu à une activité mentale de type compulsif.

Quand le cerveau s’obstine: apathie et comportements répétitifs Mme H. • F, 42 ans, mariée sans enfant • Originaire du Maroc, en France depuis 2001 • BTS de secrétariat, travaille actuellement dans un CAT • Pas d’antécédents médicaux personnels ou familiaux • Problématique clinique Suivie depuis 2000 pour üTOC à type de comptage (arithmomanie) üRésistant au traitement par ISRS, tricycliques et TCC üContexte initial: - malaise (probable intox CO) - avec amnésie lacunaire - suivi d’une « dépression sévère » - avec inertie comportementale

Evolution des troubles • Rupture brutale dans le fonctionnement socio-affectif • Inertie comportementale qui tend à s’amenuiser • Absence d’éléments dépressifs • Installation du « TOC » « apathie »

Synthèse Stéréotypies ? TOC ? Tics moteurs et mentaux ?

Evaluation cognitive Fonctions instrumentales préservées : • absence de difficultés visuo-spatiales perceptives • examen des praxies parfaitement normal • langage préservé au niveau sémantico-lexico-syntaxique, mais trouble de l’accès Syndrome dysexécutif discret: • Défaut de programmation visuo-constructive (figure de Rey) • Wisconsin normal • mais mise en évidence d’un défaut de conceptualisation sur l’épreuve de classement de cartes DELIS Fonctions mnésiques : • de type « frontales » perturbées (encodage, récupération) • de type « hippocampique » préservées (stockage, consolidation) Trouble de l’activation à minima • Défaut de maintien de l’engagement dans une tâche (en particulier si répétitif…) • Contrastant avec des capacités préservées dans tous les types d’épreuves

Imagerie cérébrale T 1 axial T 1 coro Lésions nécrotiques bilatérales des pallidum Probable intoxication au monoxyde de carbone

• Limites de l’imagerie morphologique Subdivision pallidum interne / pallidum externe Recalage de l’IRM de Mme H. sur l’atlas des GB: • Lésion pallidale isolée • Touchant le GPe et le GPi J. Yelnik et E. Bardinet Yelnik et al. Neuroimage 2007

Une épreuve expérimentale pour évaluer la motivation: the Pinch Grip

Application en IRMf en perception non consciente

Pessiglione et al, Science, 2007

Le pallidum ventral est critique pour la traduction d’un stimulus « motivant » en réponse comportementale Pessiglione et al. , Science 2007 Mme H.

L’apathie

L’apathie : concepts et définitions • L’étymologie : apatheia (grec) : impassibilité voulue • Définie conventionnellement comme un désintérêt, une baisse d’énergie, un émoussement affectif, un manque d’implication • Fréquente dans les affections neuropsychiatriques • Place nosographique mal définie: - non considérée comme une entité syndromique: DSM-IV - entité syndromique à part ou symptôme associé ? • Marin (1991, 1996): ‘le syndrome apathique’ = trouble de la motivation au niveau comportemental, cognitif, émotionnel Non imputable ni à un état confusionnel ou délirant, ni à une démence, ni à un épisode dépressif majeur

Les comportements dirigés vers un but Brown & Pluck, 2000: diminution des comportements dirigés vers un but EVALUATION Comparateur Déterminants exterieurs INTENTION But escompté Déterminants internes Sélection du but ACTION Initiation Execution Maintien Planification

Apathie : pathologie de l’action Lévy & Dubois, 2005: Apathie ‘d’autoactivation’ Une apathie peut provenir d’une perturbation à différentes étapes de l’action Auto-activation des comportements et des stratégies Apathie ‘émotionnelle’ perte de la sensibilité au renforcement EVALUATION émoussement affectif (perte de buts) Comparateur Déterminants exterieurs INTENTION Apathie ‘cognitive’ Syndrome dysexécutif But escompté Déterminants internes Sélection du but ACTION Initiation. Maintien Planification

L’apathie : une pathologie de l’axe striato-frontal Lévy & Dubois, 2005 DORSOLATERAL (AB 9/46, lat 10) VENTROLATERAL (CPFVL) (AB 44/45, 47) APATHIE COGNITIVE VENTRAL/DORSAL-MEDIAL (CPFDM, CPFVM & CCA) (AB 24, 25, 32, med 9/10) APATHIE AUTOACTIVATION ORBITOVENTRAL (AB 13, 14, vent 10) APATHIE EMOTIONELLE

L’apathie dans les affections neurodégénératives Paralysie supranucléaire : 90% (Aarsland et al, 2001) Démence fronto-temporale: > 80% (Liu et al, 2004) Maladie d’Alzheimer: entre 36 et 80% (Tatsch et al, 2006) Autres: affections psychiatriques, AVC, TC… Dans la maladie de Parkinson Aarsland et al, 1999; 2001 16, 5% Inventaire Neuropsychiatrique Levy et al, 1998 32, 5% Inventaire Neuropsychiatrique Starkstein et al, 1992 42% Échelle d’apathie Isella et al, 2002 43% Échelle d’apathie Pluck & Brown, 2002 38% Échelle d’apathie Kirsch-Darrow et al, 2006 51% Échelle d’apathie Sockeel et al, 2006 29% Echelle d’apathie de Lille (LARS)

Apathie: les outils d’évaluation clinique • Apathy Evaluation Scale (Marin, 1991) • Apathy Scale (Starkstein, 1992) • NPI (Cummings, 1994) • ETMA (Habib, 1995) • Echelle d’apathie de Lille (LARS; Sockeel, Dujardin, 2006)

L’apathie : sémiologie

La maladie de Parkinson: aspects physiopathologiques Caractérisée par une dégénérescence des neurones dopaminergiques du mésencéphale (substance noire compacte A 9) D’après Cools, 2006

AMS Organisation en territoires fonctionnels MP CP ---- Boucle motrice CA ---- Boucle associative OF ---- Boucle limbique HI MP OM SP PM PP PF T D’après J. Yelnik

La maladie de Parkinson: sémiologie • Triade de symptômes moteurs: Ø l’akinésie Ø la rigidité Ø le tremblement de repos • les troubles cognitifs: syndrome sous-corticofrontal • les troubles neuropsychiatriques : Dépression (50%); Anxiété (30%); syndrome dérèglement dopaminergique

La maladie de Parkinson: les traitements symptomatiques Les effets de la dégénérescence nigro-striatale sont partiellement rétablis • par la compensation pharmacologique de la déplétion dopaminergique - Soit par la restauration des concentrations en dopamine (L- DOPA) - Soit par la stimulation directe de ses récepteurs (agonistes dopaminergiques) - Soit par la potentialisation des effets (inhibiteurs enzymatiques) • par les techniques chirurgicales lésionnelles ou par stimulation à haute fréquence (>100 Hz) - Stimulation du noyau subthalamique (NST)

Dyskinésies Akinésie UP Euphorie Excitation Impulsivité Normal Bien-être DOWN Fatigue Dépression MOTEUR PSYCHISME Fluctuations On/Off Dopa

Étude 1 : Le rôle de la déplétion dopaminergique sur l’apathie Objectif: Préciser la contribution de la déplétion dopaminergique dans l’apathie Population Protocole expérimental Eval 1 Off Groupe MP ‘Off 1’ (N=13) Groupe MP ‘On 1’ (N=10) Contrôles Eval 1 Jour 1 Off Test L-DOPA Eval 2 On On Eval 2 Jour 3

Étude 1 : Le rôle de la déplétion dopaminergique sur l’apathie Méthodes Apathie Echelle d’apathie (Starkstein et al, 1992) 14 items Score [0 – 42] ; cut-off ≥ 14 Sensibilité au renforcement Epreuve d’apprentissage déterministe apprentissage renversement GO extinction NO GO IOWA Gambling Task GO (adaptée de Rolls et al, 1994) NO GO (Bechara et al, 1994)

Étude 1 : Le rôle de la déplétion dopaminergique sur l’apathie Résultats Échelle d’apathie (Starkstein) Contrôles MP ‘état On’ MP ‘état Off’ 7, 9 ± 0, 6 10, 8 ± 2, 0 13, 8 ± 2, 1 F(1, 21) = 11, 7 P=0. 002 Globalement, le sentiment subjectif d’apathie est amélioré avec le traitement. 3 patients franchissent le seuil pathologique lorsqu’ils sont en condition de sevrage. 34% des patients sont apathiques (à l’état ‘on’).

Étude 1 : Le rôle de la déplétion dopaminergique sur l’apathie Résultats Épreuves de sensibilité au renforcement Les patients sont moins performants que les contrôles sur l’ensemble des épreuves de SR Les performances ne sont pas corrélées aux scores d’apathie

Conclusion 1 L’apathie est améliorée par le traitement dopaminergique (L-Dopa et agonistes DA) L’apathie est indépendante des processus de sensibilité au renforcement Cette amélioration n’est la conséquence ni de l’amélioration motrice, ni d’une modification de la cognition L’apathie est, au moins partiellement, un symptôme dopamine-dépendant

Étude 2 : Le modèle de la stimulation à haute fréquence du NST Une apathie post-opératoire est fréquemment rapportée (Houeto et al, 2002, Dujardin et al, 2001, Volkmann et al, 2001, Krack et al, 2003, Funkiewiez et al, 2006…) Plusieurs explications à cette apathie peuvent être évoquées : 1) La stimulation n’a aucun effet sur l’apathie et l’apathie post-opératoire est la conséquence de la réduction du traitement dopaminergique 2) La stimulation exerce un effet délétère induisant une apathie 3) La stimulation exerce un effet bénéfique mais non suffisant pour compenser la perte d’action dopaminergique

La stimulation à haute fréquence du noyau subthalamique • Technique chirurgicale stéréotaxique • Descente des microélectrodes (d’exploration) grâce au cadre stéréotaxique dans la cible (IRM) • Application de la stimulation (≈130 Hz; 3 V; 60µs) • Mise en place des électrodes de stimulation quadripolaires définitives • Implantation du stimulateur programmable par télémétrie

Efficacité motrice excellente : sensorimoteur Limousin et al, 1998; Krack et al, 2003 Amélioration des scores moteurs (35 à 70%) Diminution de la médication antiparkinsonienne (40 à 80%) associatif limbique Atlas numérique 3 D Yelnik, Bardinet et al, 2007 Amélioration de la qualité de vie Deuschl et al, 2006 Peu d’effet sur la cognition Pillon et al, 2000; Funkiewiez et al, 2006 Effets neuropsychiatriques : Amélioration de l’humeur, des obsessions/compulsions, des comportements pathologiques induits par la dopathérapie; perturbations émotionnelles, apathie

Étude 2. 1 : L’effet de l’arrêt de la stimulation Objectif : étudier la contribution isolée de la stimulation sur l’apathie Paradigme expérimental : Tous les patients sont vus en état de sevrage dopaminergique, dans 2 conditions: stimulation en marche; stimulation éteinte Schéma expérimental identique à l’étude précédente Population

Étude 2. 1 : L’effet de l’arrêt de la stimulation Résultats Échelle d’apathie (Starkstein) Contrôles MP ‘Stim On’ MP ‘Stim Off’ 7, 9 ± 0, 6 11, 2 ± 0, 9 13, 4 ± 1, 2 F(1, 16) = 8, 5 P=0. 01 Globalement, l’apathie est aggravée par l’arrêt de la stimulation L’effet isolé de la stimulation améliore l’apathie chez 9 patients, n’exerce aucun effet chez 8 patients et provoque un effet délétère chez 1 patient

Étude 2. 1 : L’effet de l’arrêt de la stimulation Résultats Pas d’effet de la condition de la stimulation, pas d’effet de la condition traitement

Conclusion 2. 1 La stimulation subthalamique n’exerce pas d’effet délétère aggravant l’apathie Au contraire, elle semble plutôt avoir un effet bénéfique L’effet de la stimulation serait-il insuffisant pour éviter la survenue d’une apathie après la réduction du traitement dopaminergique ? L’effet de la stimulation est-il différent (antinomique) selon la localisation précise du plot thérapeutique?

Étude 2. 2 : L’effet de l’adjonction d’un agoniste dopaminergique Objectif : Vérifier que la réplétion des systèmes dopaminergiques non moteurs permet d’améliorer l’apathie parkinsonienne Modèle expérimental : • Patient parkinsonien stimulé • parfaitement équilibré sur le plan moteur • sevrage total de la médication dopaminergique • ayant développé une apathie • administration d’un agoniste dopaminergique D 2/D 3: ropinirole

Étude 2. 2 : L’effet de l’adjonction d’un agoniste dopaminergique Protocole expérimental : • 7 patients • Age: 46 à 67 ans • Durée d’évolution : 8 à 20 ans • Doses LED avant la chirurgie: 600 à 1500 mg/jr • Score UPDRS 3 (stim on): 4 à 7 2 évaluations identiques: avant et 6 semaines après le traitement ropinirole • apathie (Starkstein/Robert) • humeur (MADRS) • fonctions exécutives

Étude 2. 2 : L’effet de l’adjonction d’un agoniste dopaminergique Résultats: Amélioration majeure de l’apathie par l’agoniste DA chez 6/7 patients : Regain d’intérêt, davantage de prise d’initiatives, affects plus saillants Apathie résistante chez le patient 7

Étude 2. 2 : L’effet de l’adjonction d’un agoniste dopaminergique Résultats: Amélioration de l’humeur, indépendamment de l’apathie exceptée pour le patient 7 Pas de modifications notables des performances exécutives

Étude 2. 2 : L’effet de l’adjonction d’un agoniste dopaminergique Explications de l’apathie résistante du patient (P 7) : 1) l’apathie est-elle une manifestation précédant une détérioration cognitive ? non: l’évaluation à 24 mois montre un syndrome sous-cortico-frontal isolé et modéré 2) L’apathie est-elle un signe d’une dépression majeure? possible 3) Effet direct de la stimulation ? localisation dans la zona incerta Localisation des plots thérapeutiques des patients Patient 7

Conclusion 2. 2 Rôle des systèmes dopaminergiques non moteurs Possibilité d’une induction par la stimulation à haute fréquence selon la localisation Autres causes?

Étude 3 : A la recherche des mécanismes fonctionnels Objectifs: Déterminer les mécanismes fonctionnels contributifs de l’apathie parkinsonienne selon le modèle de Lévy & Dubois (2005) Les comparer à ceux d’autres affections dégénératives : la maladie d’Alzheimer et la démence fronto-temporale Population: Age NC Sexe MADRS Mattis DRS MMS MP dopa (N=10) MP stim (N=11) MA (N=14) DFT (N=14) CONT (N=16) 66, 3 ± 5, 8 15, 1 ± 4, 4 8 H / 2 F 12, 1 ± 4, 0 139, 6 ± 4, 2 28, 7 ± 1, 5 59, 2 ± 9 10, 9 ± 3, 2 5 H / 6 F 10, 0 ± 4, 8 139, 9 ± 3, 1 28, 5 ± 1, 0 72, 7 ± 5, 7 13, 0 ± 3, 8 6 H / 8 F 8, 7 ± 4, 0 126, 0 ± 7, 7 24, 3 ± 2, 8 70, 4 ± 8, 1 13, 4 ± 5, 0 9 H / 5 F 4, 9 ± 4, 2 125, 6 ± 12, 5 25, 2 ± 2, 9 66, 6 ± 7, 0 13, 8 ± 3, 1 7 H / 9 F 2, 6 ± 2, 8 142, 9 ± 1, 5 28, 9 ± 1, 5 Tous les patients présentent une sévérité de l’apathie comparable

Étude 3 : A la recherche des mécanismes fonctionnels Batterie neuropsychologique :

Étude 3 : A la recherche des mécanismes fonctionnels Reconnaissance d’expressions faciales (adapté d’Ekman & Friesen, 1976) Stroop émotionnel

Étude 3 : A la recherche des mécanismes fonctionnels Résultats : Patients parkinsoniens: Les patients traités par dopathérapie et ceux traités par stimulation se comportent de façon comparable sur l’ensemble de la batterie (excepté IAinit et SE+) Facteurs contribuant à l’apathie : Dans la MP: l’anhédonie Dans la MA: mesures mnésiques mesures émotionnelles Dans la DFT: mesures exécutives mesures de sensibilité au renforcement anhédonie

Conclusion 3 L’apathie dans la maladie de Parkinson n’est expliquée - ni par un syndrome dysexécutif - ni par la perte de sensibilité au renforcement - ni par un trouble de la perception émotionnelle - mais par l’anhédonie, fonction dépendante de la dopamine, améliorée par le traitement dopaminergique et non par la stimulation (Witt et al, 2005)

Conclusion générale L’apathie dans la maladie de Parkinson : une apathie d’auto-activation hédonique Biais de sélection de notre population: dénervation dopaminergique relativement pure Interventions d’autres facteurs (apathie cognitive, dépression) et d’autres systèmes de neurotransmission

Modulation de la motivation par la DA