LES TRAITEMENTS ANTIBIOTIQUES COURTS Docteur Philippe GRANIER DU

LES TRAITEMENTS ANTIBIOTIQUES COURTS Docteur Philippe GRANIER DU Thérapeutiques Anti-Infectieuses Grenoble 02 mars 2007

Comment définir la durée d’un traitement antibiotique ? è Durée nécessaire et suffisante pour obtenir la guérison complète et définitive de l’infection • Largement fondée sur des données empiriques • Guérison difficile à affirmer , possibilité de rechute tardive de certaines infections • Exprimée le plus souvent sous la forme d’une fourchette • Rarementionnée dans l’AMM des antibiotiques • Sources : ouvrages médicaux ( PILLY , POPI , GENet. Pi , … ) , Conférences de Consensus , Recommandations AFSSAPS , Conférences d’Experts

Bases théoriques de la durée d’un traitement antibiotique Critères bactériologiques • Sensibilité bactérienne = connaissance nécessaire à la prescription d’une antibiothérapie probabiliste • Bactéricidie - plus l’antibiotique est rapidement et puissamment bactéricide , plus il est concevable d’envisager une durée de traitement raccourcie - mais certaines conditions au sein du site infectieux peuvent altérer la bactéricidie : inoculum important , bactéries en phase stationnaire de croissance , corps étranger , végétation

Bases théoriques de la durée d’un traitement antibiotique Critères pharmacocinétiques / pharmacodynamiques • Diffusion au site de l’infection sites à problème : os , SNC , végétation , prostate • Conditions physico-chimiques locales • Diffusion intra-cellulaire • Demi-vie remarquablement longue pour 2 molécules - Benzathine Pénicilline - Azithromycine = pseudo-traitement court

Durée d’un traitement antibiotique TTT court TTT de durée normale TTT long < 7 jours 7 – 14 jours > 14 jours Inf. communautaires potentiellement graves : pneumonies, méningites, pyélonéphrites Inf de sites particuliers : ostéoarticulaire , abcès , prostatite , méningites , endocardites Inf sur corps étranger Inf. communautaires Infections nosocomiales Inf à B. intra-cellulaire : Brucella , Legionella , Coxiella, Mycobactéries Infections nosocomiales

Traitement antibiotique court • Traitement de durée inférieure au traitement de référence • Durée validée par des études cliniques • Durée habituellementionnée dans l’AMM • Difficilement envisageable dans les infections graves ou survenant sur certains terrains

Avantage des traitements antibiotiques courts • Favoriser l’observance • Réduire le risque d’effets secondaires • Réduire l’impact sur les flores commensales • Réduire le coût • Favoriser l’adhésion des prescripteurs

Avantage des traitements antibiotiques courts: l’observance • Souvent corrélée à la durée des symptômes • Multifactorielle : âge , fonctions cognitives , nombre de prises , présentation du médicament , rapport médecinmalade , ressenti du patient • L’observance devrait être d’autant plus parfaite que le traitement est court

Avantage des traitements antibiotiques courts: l’impact sur les flores commensales Respect ou perturbations limitées de l’effet barrière ? • Flore oro-pharyngée : - peu modifiée par les Macrolides et les Céphalosporines - modification importante et prolongée jusqu’à 20 semaines par les Pénicillines • Flore digestive - C 2 G et C 3 G entraînent des modifications rapides mais transitoires de la flore digestive - traitement 5 à 10 jours : diarrhée chez 17, 5 % des adultes , n’excédant pas 1 jour dans 2/3 des cas , et chez 11 % des enfants - diarrhée à Clostridium difficile et Ceftriaxone : même risque pour un traitement de 3 jours que pour un traitement plus long Khan R. J Hosp Infect 2003; 54: 104 -8

Avantage des traitements antibiotiques courts: l’impact sur les flores commensales è Influence sur le portage de bactéries pathogènes • Guillemot D. JAMA 1998 ; 279 : 365 -370 Augmentation du risque de portage de PRP si - Durée de traitement > 5 jours - Prise de béta-lactamine orale dans les 30 jours précédents - Sous-dosage en béta-lactamine • Schrag S. J. JAMA 2001 ; 286 : 49 -56 Amoxicilline 90 mg/kg/j 5 jours vs 40 mg/kg/j 10 jours Réduction significative du portage de S. pneumoniae Peni-R • L’éradication du portage varie selon le couple bactérieantibiotique et n’est , le plus souvent , que transitoire

Inconvénients des traitements antibiotiques courts • Exigence d’une compliance parfaite • Acceptation psychologique parfois médiocre • Impact discutable sur les coûts : antibiotiques récents , conditionnements pas toujours adaptés

Traitements antibiotiques courts dans des indications validées • • • Angines Otites moyennes aiguës Sinusites maxillaires aiguës Exacerbations infectieuses de BPCO Infections urinaires basses Diarrhées infectieuses Typhoïde Infections sexuellement transmissibles Péritonites

Angines érythémateuses ou érythémato-pultacées Un modèle de mauvaise observance • Un traitement « de référence » long • Un manque de motivation des prescripteurs - majorité d’angines virales - raréfaction du redouté RAA

Angines érythémateuses ou érythémato-pultacées è Angines à Streptococcus pyogenes ou SGA - 25 à 40 % chez l’enfant - 10 à 25 % chez l’adulte - Résistance aux Macrolides : 16 à 31 % Bénéfices du traitement - Accélére la disparition des symptômes - Diminue la dissémination du SGA à l’entourage - Prévient le RAA Incidence 1960 -1970 : 3 à 4 %0 - 1995 -1998 : 0, 13 à 0, 17 / 105 - Réduit le risque de suppuration loco-régionale

Angines érythémateuses ou érythémato-pultacées • Réduction du risque de RAA démontrée pour la Pénicilline G, par extension admise pour les autres antibiotiques sur la base de l’éradication du Streptocoque A • Le passé ( récent ) Traitement antibiotique systématique des angines - 9 Millions d’angines par an en France - 8 Millions de traitements antibiotiques alors que 60 à 90 % des angines sont d’origine virale Traitement de référence : la Pénicilline V pendant 10 jours - taux d’éradication du SGA insuffisant avec un traitement de 5 jours ou 7 jours - alternatives : C 1 G 10 jours , Macrolides 10 jours

Angines érythémateuses ou érythémato-pultacées • Observance Traitement de 10 jours chez l’enfant J 3 44 % J 6 29 % J 9 18 % • Non observance 18 à 89 %

Angines érythémateuses ou érythémato-pultacées RECOMMANDATIONS AFSSAPS 2005 Traitement des angines documentées à Streptocoque A = Test de diagnostic rapide positif Ni TDR , ni traitement chez l’adulte dont le score de Mac Isaac est < 2 - fièvre > 38° : +1 - présence d’exsudat : +1 - adénopathies cervicales douloureuses : +1 - absence de toux : +1 - âge < 15 ans : +1 > 45 ans : - 1

Angines érythémateuses ou érythémato-pultacées RECOMMANDATIONS AFSSAPS 2005 TDR négatif Un prélèvement de gorge pour mise en culture peut être réalisé dans un contexte à risque de RAA : Ø antécédents personnels de RAA Ø âge entre 5 et 25 ans associé à des antécédents d’épisodes multiples d’angine à SGA ou à la notion de séjours en régions d’endémie de RAA ( Afrique , DOM-TOM ) et éventuellement à certains facteurs environnementaux (conditions sociales , sanitaires et économiques , promiscuité , collectivité fermée)

Angines érythémateuses ou érythémato-pultacées RECOMMANDATIONS AFSSAPS 2005 èLes béta-lactamines sont à privilégier • Traitement de référence : Amoxicilline 6 jours • En cas d’allergie à la Pénicilline sans contre-indication aux Céphalosporines Cefpodoxime proxétil 5 jours Cefotiam hexétil 5 jours Cefuroxime axétil 4 jours èEn cas de contre-indication aux béta-lactamines • Macolide ou Kétolide après prélèvement de gorge pour vérifier la sensibilité du SGA Clarithromycine 5 jours Josamycine 5 jours Azithromycine 3 jours Telithromycine 5 jours • Pristinamycine au moins 8 jours ( adulte , enfant > 6 ans )

Autres indications ORL • Pharyngite gonococcique Ceftriaxone : 1 g dose unique • Chancre syphilitique de l’amygdale Benzathine Pénicilline 2, 4 Millions d’Unités IM

Otite Moyenne Aiguë • En première intention , chez le nourrisson de moins de 30 mois , en alternative aux traitements oraux , en cas d’impossibilité d’assurer un traitement adapté par voie orale tout particulièrement en cas d’otite moyenne aiguë suspectée d’être due au Pneumocoque dans les régions à forte prévalence de résistance du Pneumocoque à la Pénicilline Ceftriaxone 50 mg / kg en injection unique • En cas d’échec d’un traitement conventionnel probabiliste préalable de 72 heures, défini par la persistance , la réapparition ou l’aggravation de la symptomatologie ou encore l’apparition d’une otorrhée , cette situation nécessitant une documentation bactériologique paracentèse ou prélèvement de l’otorrhée Ceftiaxone 50 mg / kg / jour pendant 3 jours

Sinusite maxillaire aiguë RECOMMANDATIONS AFSSAPS 2005

Sinusite maxillaire aiguë RECOMMANDATIONS AFSSAPS 2005 • Durée de référence : 7 à 10 jours • Traitement court Cefotiam hexétil 200 mg x 2 5 jours Cefpodoxime proxétil 200 mg x 2 5 jours Cefuroxime axétil 250 mg x 2 5 jours Pristinamycine 1 g x 2 4 jours Telithromycine 800 mg x 1 5 jours

Classification de la BPCO par stades de gravité

Exacerbation infectieuse de BPCO • Exacerbation = aggravation de l’état inflammatoire bronchique • Exacerbation d’origine infectieuse dans 42 à 62 % des cas : bactérienne (30 à 52 %) , virale (14 à 64 %) Bactéries en cause - Streptococcus pneumoniae - Haemophilus influenzae - Moraxella catarrhalis - Staphylococcus aureus - Pseudomonas aeruginosa - Entérobactéries : Klebsiella pneumoniae

Infection urinaire basse Indications de traitement court • Femme < 65 ans • Pas de douleurs lombaires et/ou abdominales • Pas de fièvre • Absence d’uropathie ou de néphropathie • Absence d’endoscopie ou d’intervention urologique récente ( < 3 mois ) • Absence d’immuno-dépression , de diabète , de grossesse , d’insuffisance rénale

Infection urinaire basse Modalités de traitement court è Antibiotiques à élimination urinaire prolongée Monodose • • Fosfomycine-trométamol ( URIDOZ , MONURIL ) 3 g Ofloxacine ( MONOFLOCET ) 400 mg Ciprofloxacine ( UNIFLOX ) 500 mg TMP/SMX ( BACTRIM ) 3 cp Traitement de 3 jours • • Loméfloxacine ( LOGIFLOX ) Norfloxacine ( NOROXINE )

Infection urinaire basse Durée des symptômes avec un traitement court • 276 femmes avec une cystite • Traitées par Ciprofloxacine 500 mg / j pendant 3 jours • Auto-évaluation de 7 symptômes côtés de 0 à 3 , toutes les 3 heures sauf la nuit pendant 24 heures , puis toutes les 8 heures pendant 120 heures • Résolution de tous les symptômes - 22 % à 24 h - 45 % à 48 h - 63 % à 72 h - 85 % à J 6 - 96 % entre J 8 et J 14 Klimberg I. Curr. Med. Opin. 2005; 21: 1241 -50

Diarrhées infectieuses • Objectifs de l’antibiothérapie - réduire la durée des symptômes - réduire l’excrétion de la bactérie pathogène Shigella , Vibrio cholerae • Limites de l’antibiothérapie - allongement de la durée du portage : Salmonella et Amoxicilline ou TMP/SMX - femme enceinte , enfant - voie d’administration ( vomissements ) - augmentation de la résistance aux Fluoroquinolones - risque bactériémique sur certains terrains

Diarrhées infectieuses • Diarrhée des voyageurs ( turista ) Traitement de 3 jours ou prise unique d’une Fluoroquinolone : Ofloxacine 400 mg ou Norfloxacine 800 mg ou Ciprofloxacine 500 mg à 1 g Azithromycine 1 g en prise unique traitement de réserve chez certains voyageurs • Choléra Doxycycline ou Fluoroquinolone 3 jours Azithromycine 1 g en prise unique • Shigellose Fluoroquinolone 5 jours Azithromycine 3 jours

Diarrhées infectieuses • Shigellose à Shigella sonnei ( AFSSAPS – 2004 ) è Chez l’enfant - forme peu sévère : Azithromycine per os 20 mg/kg/j en 1 prise unique journalière sans dépasser 500 mg , pendant 3 jours - forme sévère ou intolérance digestive : Ceftriaxone IM 50 mg/kg/j en 1 seule injection quotidienne sans dépasser 2 g/j , pendant 3 jours - échec des traitements précédents : Ciprofloxacine per os 10 à 15 mg/kg/j sans dépasser la posologie adulte ( 500 à 750 mg x 2 ) , pendant 3 jours è Chez l’adulte - en traitement de première intention : Ciprofloxacine per os 500 à 750 mg x 2 ou Ofloxacine per os 200 mg x 2 , pendant 3 jours - en cas d’intolérance digestive ou d’échec de traitement par Fq : Ceftriaxone 1 à 2 g/j en 1 seule injection , pendant 3 jours

Diarrhées infectieuses • Salmonellose Indications d’antibiothérapie - diarrhée profuse ou très fébrile - âge < 3 mois ou > 65 ans - déficit immunitaire - drépanocytose - prothèse cardio-vasculaire ou ostéo-articulaire Modalités d’antibiothérapie - Fluoroquinolone 5 jours - Azithromycine 5 jours - Ceftriaxone 5 jours IDSA : 14 jours de traitement chez les immunodéprimés

Typhoïde • Fluoroquinolone 7 jours ( 5 – 10 ) • Ceftriaxone 75 mg / kg / j ( < 4 g / j ) 5 jours • Azithromycine 10 mg / kg / j 5 à 7 jours • Mais Bhutta Z. A. Antimic Agents Chemoth 2000; 44: 490 -2 Salmonella typhi résistant Ampicilline , Chloramphénicol et TMP/SMX Ceftriaxone 65 mg/kg/j 7 j vs 14 j 29 enfants traités 7 j 14 % de rechute 28 enfants traités 14 j aucune rechute

Infections Sexuellement Transmissibles Syphilis primaire , secondaire , latente précoce Benzathine Pénicilline 2, 4 Millions d’Unités IM dose unique Alternative en cas d’allergie à la Pénicilline : Doxycycline 200 mg/j 14 j Alternative à éviter : Azithromycine pas d’AMM en France , résistance aux macrolides décrite aux USA Chancre mou ( Haemophilus ducreyi ) Ciprofloxacine 500 mg x 2 3 jours Azithromycine 1 g dose unique Ceftriaxone 500 mg IM 1 à 3 jours

Infections Sexuellement Transmissibles Gonococcie

Infections Sexuellement Transmissibles Gonococcie

Infections Sexuellement Transmissibles Gonococcie

Infections Sexuellement Transmissibles Urétrites / Cervico-vaginites Recommandations AFSSAPS 2005 • Traitement anti-gonococcique - première intention : Ceftriaxone 250 à 500 mg en une seule injection intramusculaire ou intra-veineuse - seconde intention : Cefixime 400 mg en une prise orale unique En cas de contre-indication aux béta-lactamines - Spectinomycine 2 g en une seule injection intra-musculaire - sous contrôle bactériologique : Ciprofloxacine 500 mg en une prise orale unique • Associé au traitement anti-Chlamydia - Azithromycine 1 g en monodose - ou Doxycycline 200 mg / j en deux prises pendant 7 jours

Péritonites Conférence de consensus SFAR 2001 • Plaie pénétrante abdominale avec ouverture du tube digestif , opérée dans les 12 heures suivant le traumanisme : 24 heures ( grade A ) • Péritonite localisée , ulcère gastrique ou duodénal perforé : 48 heures ( grade A ) • Périnonite non stercorale opérée rapidement : 5 jours ( grade D )

Traitements antibiotiques courts dans des indications non validées • Méningite à Méningocoque • Pneumonie communautaire

Méningite à Méningocoque • Conférence de consensus « Méningites purulentes communautaires » 1996 : durée non précisée • POPI 2007 : durée non précisée • ANTIBIOGARDE : durée non précisée • PILLY 2006 : 7 jours • MANDELL « Principle and Practice of Infectious Diseases » 6 e Edition 2005 : 7 jours • IDSA Guidelines 2004 : 7 jours • OMS 2005 : Ceftriaxone 2 à 5 injections

Méningite à Méningocoque Traitements courts chez l’enfant dans les pays en voie de développement : études historiques • 1 injection IM de CHLORAMPHENICOL en suspension huileuse 2 e dose 48 heures plus tard en cas d’amélioration insuffisante Rey M. Med Mal Inf 1976; 4: 120 -4 • Dose unique de CEFTRIAXONE Cadoz M. Patho Biol 1982; 30: 523 -5 • CHLORAMPHENICOL 2 injections à 48 heures d’intervalle vs AMPICILLINE IV 7 jours : résultats cliniques identiques , stérilisation du LCR à 48 heures plus fréquente dans le groupe Ampicilline Pecoul B. Lancet 1991; 338: 862 -6

Méningite à Méningocoque Traitements courts chez l’enfant • CEFTRIAXONE 4 jours = 7 jours chez les enfants ayant une amélioration initiale rapide Roine I. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 219 -22 • CEFTRIAXONE ( 100 mg/kg max 4 g ) vs CHLORAMPHENICOL en suspension huileuse ( 100 mg/kg , max 3 g ) dose unique 2 e dose après 24 à 48 h en cas d’échec clinique Etude randomisée sans double aveugle de non infériorité 9 % d’échec à 72 heures dans chaque groupe en intention de traiter Nathan N. Lancet 2005; 366: 308 -13

Méningite à Méningocoque Etudes ouvertes chez l’adulte • PENICILLINE G 4 jours : 92 % guérison , 8 % séquelles minimes Viladrich P. F. Arch Int Med 1986; 146: 2380 -2 • PENICILLINE G 12 Millions d’unités / j 3 jours : 9 patients ont reçu un autre antibiotique au cours des 24 premières heures , 5 décès dont 4 pendant le traitement / purpura fulminans Ellis-Pegler R. CID 2003; 37: 658 -62 • CEFTRIAXONE 5 jours : 20 patients dont 11 adultes , 8 confus ou obnubilés , tous guéris sans séquelles Auvergnat J. C. Patho Biol 1988; 36: 735 -7 • CEFTRIAXONE 50 mg / kg / j max 4 g / j 4 jours : 34 patients , 30 guérisons dont 3 avec séquelles , 4 décès / 3 chocs septiques , 1 œdème cérébral Callebos C. CID 1995; 20: 1164 -8

Pneumonie communautaire Peut-on réduire la durée du traitement ? • Guidelines IDSA 2000 : arrêt de l’antibiothérapie après 72 heures d’apyrexie • Délai d’apyrexie 3 jours ( température < 37° 2 ) Halm E. A. JAMA 1998; 279: 1452 -7 30 heures (17 à 68 h) pour température < 37° 8 , 2 fois consécutives , sans antipyrétique Stralin K. CID 2004; 38: 766 -7

Pneumonies communautaires Dunbar L. M. CID 2003; 37: 752 -60

Pneumonies communautaires Dunbar L. M. CID 2003; 37: 752 -60 MICROBIOLOGIE • • 158 bactéries pathogènes identifiées Streptococcus pneumoniae : 42 dont 14 avec hémocultures positives Mycoplasma pneumoniae : 79 Legionella pneumophila : 14 dont 11 dans le groupe LEVO 750 mg

Pneumonies communautaires Dunbar L. M. CID 2003; 37: 752 -60 LEVOFLOXACINE 750 mg / j - 5 jours LEVOFLOXACINE 500 mg / j - 10 jours Succès clinique 92, 4 % 91, 1 % Eradication microbiologique 93, 2 % 92, 4 % Fine I - II 93, 4 % 96, 2 % Fine III 89, 8 % 86, 3 % Fine IV 92, 6 % 84, 4 % Fine V _ 66, 7 %

Traitements antibiotiques raccourcis • Endocardite infectieuse • Pneumonie nosocomiale

Endocardite infectieuse De la nécessité ( injections IM douloureuses)…. . Hunter T. H. , Paterson P. Y. 1956 - Hamburger 1968 Pénicilline + Streptomycine 15 jours 4 % d’échecs ……. à la démonstration Wilson W. R. 1995 - BSAC 1998 Francioli P. 1995 - Sexton D. J. 1998 Penicilline G ou Ceftriaxone + Netilmicine ou Gentamicine pendant 2 semaines

Endocardite infectieuse è Traitement de 2 semaines si les 3 conditions suivantes sont réunies • Streptocoque de sensibilité normale à la Pénicilline : CMI < 0, 1 mg / l • Valve native • Absence de complication

Comparison of 8 vs 15 Days of Antibiotic Therapy for Ventilator-Associated Pneumonia in Adults A Randomized Trial Jean Chastre, MD; Michel Wolff, MD; Jean-Yves Fagon, MD; Sylvie Chevret, MD; Franck Thomas, MD; Delphine Wermert, MD; Eva Clementi, MD; Jesus Gonzalez, MD; Dominique Jusserand, MD; Pierre Asfar, MD; Dominique Perrin, MD; Fabienne Fieux, MD; Sylvie Aubas, MD; for the Pneum. A Trial Group JAMA. 2003; 290: 2588 -2598.

Comparison of 8 vs 15 Days of Antibiotic Therapy for Ventilator-Associated Pneumonia in Adults A Randomized Trial Jean Chastre, MD; Michel Wolff, MD; Jean-Yves Fagon, MD; Sylvie Chevret, MD; Franck Thomas, MD; Delphine Wermert, MD; Eva Clementi, MD; Jesus Gonzalez, MD; Dominique Jusserand, MD; Pierre Asfar, MD; Dominique Perrin, MD; Fabienne Fieux, MD; Sylvie Aubas, MD; for the Pneum. A Trial Group JAMA. 2003; 290: 2588 -2598. • Survenue d’une 2 e pneumonie nosocomiale : 28, 9 % vs 26 % • 2 e pneumonie par un germe multi-résistant : 42% vs 62 % p = 0, 03 • Mais en cas d’infection par un BGN non fermentant , risque de récurrence plus élevé : 40 % vs 25 % Pré-requis : antibiothérapie probabiliste adaptée

Conclusion • Il est recommandé de prescrire un traitement antibiotique court dans les indications validées , en particulier par l’AMM • Les études portant sur le raccourcissement des traitements antibiotiques longs doivent être encouragées : spondylodiscite , infection ostéo-articulaire sur prothèse , … • La réduction des antibiothérapies inutiles doit rester un objectif prioritaire , non seulement en ville , mais aussi à l’hôpital