Les nouveaux anticoagulants anti IIa et anti Xa

Les nouveaux anticoagulants anti IIa et anti Xa : révolution? EPU Docs d’Oc Avril 2010

Héparines injectables TIH redoutable (1 patient pour 1000 traités)

Mécanisme d’action des AVK Vitamine K Antagonis me de Vitamine K AVK VII Synthèse de IX facteurs de X coagulation non II fonctionnels

Les A. V. K. en pratique - en France 600. 000 malades traités (1% pop. ) Interactions, alimentation, contrôles biologiques… 17. 300 hospit. / an TUE 4. 000 malades / an Besoin d’autres traitements !

Anti Xa indirects fondaparinux ARIXTRA directs rivaroxaban XARELTO apixaban

ARIXTRA penta saccharide actif Élimination rénale exclusive Activité anti Xa exclusive Pas de contrôle biologique TIH peu probable (un seul cas rapporté…)

ARIXTRA : indications 1. Préventif TVP post –op PTG et PTH 2. Curatif TVP et EP Tolérance identique et efficacité identique voire supérieure // enoxaparine 3. SCA : angor instable et IDM : non infériorité et meilleure tolérance

XARELTO rivaroxaban Premier anti Xa oral Rapidité d’action 2 -4 heures Double voie d’élimination (2/3 rein, 1/3 foie) Pas d’interaction avec l’alimentation Même dose de 50 à 120 Kg Pas de surveillance biologique

XARELTO rivaroxaban Etudes RECORD préventif d’ETEV post-op de PTG et PTH Supériorité // enoxaparine : - 39% d’évènements Tolérance (saignements) comparable

XARELTO rivaroxaban Indication « Préventif des ETEV chez les patients opérés de PTH ou PTG » Avis HAS : « XARELTO 10 mg en comprimé apporte une amélioration du service médical rendu mineure »

XARELTO rivaroxaban contre indications Cl < 30 ml/mn Insuff hépatique sévère Grossesse

Anti IIa : anti thrombine • REFLUDAN et REVASC • EXANTA : ximelagatran très efficace mais pb hépatique : retiré

PRADAXA dabigatran seul anti IIa oral actuel Rapidité d’action Élimination rénale >85% Pas d’interaction avec l’alimentation Pas de contrôle biologique Deux dosages

PRADAXA dabigatran Préventif ETEV en post-op de PTG et PTH non infériorité tolérance comparable Avis HAS : « PRADAXA n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu » « La Commission note la mise à disposition d’une forme orale utile dans cette indication »

La cible : le marché des AVK Curatif TVP AVC sur FA

PRADAXA vs AVK Curatif de TVP-EP : étude RE-COVER au moins aussi efficace complications hémorragiques : -37% étude RE-COVER 2 … en cours

PRADAXA vs AVK complications emboliques de la FA Étude RE-LY 1 AVC sur 6 est lié à une FA AVK censés prévenir 65% des AVC sur FA 50% des patients redevables d’AVK n’en reçoivent pas

RE-LY étude internationale, multicentrique (951 centres, 44 pays, 18000 patients) Critère principal composite d’efficacité (AVC + embolies systémiques) Durée de suivi : 2 ans (médiane)

RE-LY a) ATCD d’AVC, d’AIT ou d’embolie systémique b) FEVG < 40 % c) IC symptomatique, ≥ classe II NYHA d) ≥ 75 ans e) ≥ 65 ans et 1 facteur de risque parmi les suivants : diabète, insuffisance coronaire ou hypertension Fibrillation atriale avec ≥ 1 facteur de risque* * Absence de contre-indications R Warfarine 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2, 0 -3, 0) n = 6 015 Dabigatran 110 mg x 2/j n = 6 076 Dabigatran 150 mg x 2/j n = 6 022 ESC 2009 - D’après Connolly SJ et al.

AVC / embolies systémiques 1, 8 1, 5 1, 69 1, 53 % par an 1, 2 0, 9 1, 11 0, 6 0, 05 Ratio de risque cumulé RR = 0, 91 (IC 95 : 0, 74 -1, 11) p < 0, 001 (NI) RR = 0, 66 (IC 95: 0, 53 -0, 2) p < 0, 001 (sup) RR = 0, 91 (IC 95 : 0, 75 -1, 12) p < 0, 001 (NI) p = 0, 37 (Su) 0, 04 Warfarine Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg 0, 03 0, 02 RR = 0, 66 (IC 95 : 0, 53 -0, 82) p < 0, 001 (NI) p < 0, 001 (Sup) 0, 01 0, 3 0 0, 0 D 110 mg x 2/j D 150 mg x 2/j n = 182/6 015 n = 134/6 076 Warfarine n = 199/6 022 0 0, 5 1, 0 1, 5 Années 2, 0 2, 5

p Critère principal noninfériorité p supériorité Dabigatran 110 versus warfarine < 0, 001 0, 34 Dabigatran 150 versus warfarine < 0, 001 Marge = 1, 46 0, 5 0, 75 1 1, 25 1, 5 HR (IC 95) non infériorité des deux doses supériorité pour forte dose (-34% d’AVC)

mortalité vasculaire mortalité toutes causes Mortalité vasculaire RR = 0, 90 (IC 95 : 0, 77 -1, 06) p = 0, 21 (sup) RR = 0, 91 (IC 95 : 0, 80 -1, 03) p = 0, 13 (sup) RR = 0, 85 (IC 95 : 0, 72 -0, 99) p = 0, 04 (sup) 3 4 4, 13 3, 75 2, 69 2, 43 3, 64 3 2, 28 % par an 2 RR = 0, 88 (IC 95 : 0, 77 -1, 00) p = 0, 051 (sup) 2 1 1 0 D 110 mg x 2/j D 150 mg x 2/j Warfarine n = 289/6 015 n = 274/6 076 n = 317/6 022 0 D 110 mg x 2/j n = 446/6 015 D 150 mg x 2/j n = 438/6 076 Warfarine n = 487/6 022

Saignements menaçant le pronostic vital RR = 0, 78 (IC 95 : 0, 74 -0, 83) p < 0, 001 (sup) 25 RR = 0, 91 (IC 95 : 0, 86 -0, 97) p = 0, 002 (sup) 20 2 % par an 14, 62 10 1, 5 16, 42 1, 45 1 1, 22 0, 5 5 RR = 0, 31 (IC 95 : 0, 20 -0, 47) p < 0, 001 (sup) RR = 0, 81 (IC 95 : 0, 66 -0, 99) p = 0, 037 (sup) 1, 80 18, 15 15 RR = 0, 68 (IC 95 : 0, 55 -0, 83) p < 0, 001 (sup) Saignements intracrâniens RR = 0, 40 (IC 95 : 0, 27 -0, 60) p < 0, 001 (sup) 90 Nombre d‘événements Total saignements 87 80 70 60 50 40 36 30 27 20 10 0 D 110 mg x 2/j D 150 mg x 2/j Warfarine n = 1 740/6 015 n = 1 977/6 076 n = 2 142/6 022 0 0 D 110 mg x 2/j D 150 mg x 2/j n = 145/6 015 n = 175/6 076 Warfarine n = 212/6 022 D 110 mg x 2/j D 150 mg x 2/j 0, 23 % 0, 30 % PRADAXA faible dose : - 21% (-30% intracrâniens) Warfarine 0, 74 %

RE-LY : victoire dabigatran PRADAXA forte dose plus efficace et tolérance identique PRADAXA faible dose aussi efficace et mieux toléré

Conclusion ARIXTRA : préventif et curatif TVP-EP SCA XARELTO : préventif TVP post-op PTH et PTG 2009 PRADAXA : préventif TVP post-op PTH et PTG 2009 FA AMM fin 2010 curatif TVP-EP 2011 ?

Conclusion Beaucoup de promesses et probable révolution dans la prise en charge Fin des AVK ? . . .

RE-LY Méta-analyse des AVC ou des événements thromboemboliques W* versus placebo W versus W faible dose W versus ASA** W versus ASA + clopidogrel W versus dabigatran 150 0 0, 3 0, 6 En faveur de la warfarine 0, 9 1, 2 1, 5 1, 8 2, 0 En faveur de l’autre traitement * W = warfarine ** ASA = aspirine AHA 2009 - D’après Weitz J et al.

Relais AVK – Héparine • • • J-5 : dernière prise d’AVK J-4 : pas d’AVK J-3 : première dose d’héparine curative le soir J-2 : HBPM 2/j ou HNF 2 ou 3/j J-1 : hospitalisation dernière inj. le matin de la veille • J 0 : chirurgie