Les mutations I Introduction II Principales mutations 1

Les mutations

I Introduction II. Principales mutations 1. Mutations ponctuelles a Origine b Conséquences des mutations ponctuelles 2. Délétion et duplication a Délétions et duplications 3 - La conversion génique 4 -Fusion de gènes 5 - Les insertions 6 -Les inversions 6 -Mutations perturbant l`epissage 7 -Délétion et insertion de petite taille Délétions perturbant le cadre de lecture II-Nomenclature des mutations

I-Introduction, définition Mutation : Changement survenant dans une séquence d’acide nucléique. Différents types de mutations: q. Génomique: Altération du nombre de chromosome

Chromosomique: Altération de structure d'un ou plusieurs chromosomes

q Génique: altération d'une séquence d'ADN transmissible. Ø Homozygote: Les deux allèles du même gène sont identiques. Ø Hétérozygote simple: l`un des deux Allèles est normal , l`autre est muté. Ø Hétérozygote composite: Les deux allèles du même gène sont porteurs de deux mutation différentes ou distinctes. • Mutation germinale: Si une mutation affecte les cellules reproductrices cad les gamètes, elle peut être transmise à la déscendance : on parle de mutation germinale. § Mutation somatique: a lieu dans une cellule d’un tissu ou d`un organe.

II-Les principales mutations 1 - Les mutations ponctuelles • Elles sont considérées comme la cause la plus fréquentes des maladies génétiques. • Il s’agit d ’additions, de substitutions ou suppressions de base. v Origine : Leur origine est double: Ø Origine exogène: physique (Radioactivité ou rayonnement UV) chimique par des agents mutagènes. Ø Origine endogène: représentée par les erreurs spontanées lors de la réplication ou de la réparation.

La substitution de base d’origine endogène est classée en deux groupes: substitution. Substitution Exemple: Désamination d'une cytosine non méthylée en uracile suivie d'une réparation (excision et remplacement par une cytosine).

Exemple: Désamination d’ une cytosine méthylée en thymine. Cette mutation ponctuelle non reconnue par les systèmes de réparation est fixée à la génération suivante. substitution

v. Conséquences des mutations ponctuelles • Promoteur: Modification de l’abondance de l'expression de l'ARNm • ATG d'initiation : Substitution nucléotidique provoquant une anomalie de l'initiation de la transcription. • Régions codantes: – Avec conservation de la signification du codon: § Iso sémantique: Ce sont des mutations silencieuses sans conséquence sur le phénotype. GAA GAG (glu glu)

§ Avec modification de la signification du codon: q. Faux sens: Substitution d'un acide aminé par un autre GAG (glu) GTG (val) • Neutre : Absence de retentissement phénotypique. • Délétère : Retentissement phénotypique. Elle peuvent entraîner une maladie ou être létales. • Suppressive : Réversion du phénotype engendré par une première mutation GAG (glu) GTG (val) GAG q. Non sens: Substitution provoquant l'apparition d'un des trois codons stop : UAA, UAG, UGA. Ce qui provoque l'arrêt de la traduction. CAA (glu) TAA (stop)

Mutation pouvant provoquer une maladie GAG (glu) (Hb. S) GTG (val)

2 -Délétion et duplication • Délétions et duplications: • Les délétions sont la conséquence de l'excision d'une partie de l'ADN avec rétablissement de la continuité de la double hélice. Elles peuvent aller d'une base à plusieurs millions de bases, voire à un chromosome. • La duplication est la contrepartie de la délétion, elle représente la répétition d'un fragment plus ou moins long de l'ADN. • Les délétions et duplications sont produites grâce à des recombinaisons dites illégitimes responsables d’une erreur d’alignement ou crossing over inégal (recombinaison entre des séquences semblables mais non identiques, l’échange peut être analogue survenant entre des chromatides soeurs. L’échange entre les chromatides de deux chromosomes homologues est appelé recombinaison homologue.

3 -La conversion génique Donneur Accepteur Conversion Allélique Conversion Inter Locus Transfert non réciproque d`une information de séquence. La séquence donneuse n'est pas altérée, elle reste inchangée, mais la séquence acceptrice recevant une partie copiée de la séquence donneuse sera modifiée.

4 -Fusion de gènes C'est un réarrangement qui se produit lorsque une double cassure se produit entre 2 gènes. Il s'ensuit une transposition d'origine dans l'autre gène, soit dans le même chromosome ou dans deux chromosome différents. La transposition intéressant deux chromosomes est appelés translocation. La leucémie myéloïde chronique résulte d`une translocation entre les Ch 9 et 22. Il existe une fusion du gène bcr (break point cluster region) ch 22) et du proto-oncogène c-abl (ch 9) au cours de laquelle le gène c-abl subit une amputation plus ou moins importante de sa partie 5'. D'ou expression d'une protéine chimère.

Chromosome 9 Chromosome 22 Chromosome Philadelphie 9/16/2020 19

5 - Insertion EXON 1 EXON 2 EXON 3 Virus ou transposon EXON 1 EXON 2 EXO 3 C'est l'introduction d'une séquence (transposon ou séquence virale) dans un gène.

6 -Mutations perturbant l'épissage q Il existe une zone de consensus au niveau des jonctions intron /exon. Cette séquence peut être sujette aux mutations. Les mutations de cette zone donnent: q Une omission de l'exon appelée un saut d'exon ou "exon skipping". C'est un exon situé en amont du site donneur muté ou en aval du site accepteur muté qui est éliminé q Une absence d'épissage si la mutation se trouve au niveau du site de branchement. L'intron 'est pas éliminé et on le retrouve an niveau de l'ARNm.

7 -Les inversions EXON 1 EXON 2 EXON 3 5’ AGCTGATAC 3’ 5’ CATAGTCGA 3’ EXON 1 EXON 2 EXON 3 C'est un changement, tête-bêche, d'un segment plus ou moins long de l'ADN Ex: L'inversion du gène du facteur VIII est à l'origine de 50% des cas d'hémophilie A sévère.

8 -Délétion et insertion de petite taille Délétion perturbant le cadre de lecture L'insertion ou la délétion d'une base dans un exon décale le cadre de lecture ce qui peut provoquer l'apparition d'un codon stop prématurément en aval. Cette mutation est appelé "Frame-shift" Ce sont des délétions ou insertions d'un nombre non multiple de 3 bases ce qui provoque un décalage du cadre de lecture. AAA GCT AAC ATA ATT GAA Lys Ala Asn ile Glu -T AAA GCA ACA TAA TTG AA Lys Ala Thr stop +C AAA GCT CAA CAT AAT TGA A Lys Ala Gln His Asn stop

q Le cadre de lecture est conservé si la mutation touche 3 ou un multiple de 3 bases. Ex. Mutation F 508 / mucoviscidose (perte d'une phenylalanine). Position des codons 504 505 506 507 508 509 510 511 NORMAL DNA Protéine . . . GAA GLU AAT ATC Asn Ile TTT GGT GTT TCC. . . Phe Gly Val Ser . . . GAA Glu AAT ATC Asn Ile --T CF F 508 DNA Protéine ATIle GGT GTT TTC. . . Gly Val Ser

Nomenclature d`une mutation La substitution est désignee par le caractére : > 76 A>C → au nucléotide 76 A est substitué ou remplacé par C. IVS 2+1 G>T → au nucleotide +1 de l`intron 2 , G est remplacé par T. La délétion est désignee par le caractére : del 76_78 del ACT → entre les nucleotides 76_78 il ya une deletion d`un ACT. La duplication est désignee par le caractére: dup 77_79 dup. CTG → entre les nucleotides 77 et 79 il ya une duplication d`un CTG L`insertion est désignée par le caractére: ins 76_77 ins. T → entre les nucleotides 76 et 77 il ya une insertion d`un T

5’ 3’ C GT 1 1 2 CAG 3’ GTC 2 3 5’ Le glissement en avant entraine une délétion 9/16/2020 26