Les mdicaments du systme nerveux parasympathique Gharbi M
Les médicaments du système nerveux parasympathique Gharbi M BERRICHI M
Le plan: I. Introduction II. Le système parasympathique 1. Organisation anatomique 2. Le neurotransmetteur: L’acétyle choline III. Les médicaments intervenants sur le système parasympathique. A. Les parasympathomimétiques: 1. Les cholinomimétiques directs. 2. Les cholinomimétiques indirects. B. Les parasympatholytiques
1. Organisation anatomique centres cérébraux, sacrés, voie efférente parasympathique nerfs crâniens (III, VII, IX, X) nerfs sacrés (racines S 2, S 3, S 4)
2. Organisation anatomique:
2. Neurotransmetteur: L’acétylcholine : a. Biogénèse: Acétate + Coenz A Acétyl. Co. A + Choline Acétyl. Co. A Synthétase Choline Acétyl Transférase Acétyl. Co. A Acétylcholine
b. Libération de l’acétylcholine
c. Distribution: Ø Ø Ø SNC SNV: relais ganglionnaires sympathiques et parasympathiques + terminaisons parasympathiques. Jonction neuromusculaire
d. Les récepteurs de l’acétylcholine d 1. les recepteurs nicotinques la nicotine imite l'action de l'Ach sur ces récepteurs. se trouvent: - Les terminaisons neuromusculaires des myocytes squelettiques - Les neurones post-ganglionnaires sympathiques et parasympathiques - Les cellules productrices d’hormones de la médullo-surrénale - Dans SNC
Les récepteurs nicotiniques : Na, K
Récepteurs Localisatio Mécanisme Réponse n R neuronaux Ganglion Ouverture des Dépolarisation post + + N 1 autonome. canaux Na / K synaptique PPSE SNC libération des neuromédiateurs. Rmusculaire Plaque N 2 motrice Ouverturedes Dépolarisation de la plaque canaux à motrice et contraction du cation muscle squelettique.
Les récepteurs muscariniques: - Ces récepteurs sont stimulés par la muscarine et l’ACH. - Ils appartiennent à la famille des récepteurs transmembranaires couplés à des porteines G. - On distingue 5 sous types de M 1 à M 5. - Différents tissus peuvent contenir plusieurs sous types de récepteurs muscariniques. On décrit cinq sous-types de récepteurs muscariniques : M 1, M 2, M 3, M 4 et M 5. Ils mettent donc en jeu diverses sortes de protéines G, excitatrices (Gq), ou inhibitrices (Gi) :
Les récepteurs muscariniques: Récepteurs M 1 M 2 M 3 M 4 M 5 Localisation Couplage Neuronaux Protéine Gq : -Active la phospholipase C qui hydrolyse le phosphatidylinositol 4, 5 -biphosphate (PIP 2) membranaire et donne 2 seconds messagers : diacylglycérol (DAG) et inositol 1, 4, 5 triphosphate (IP 3). L’IP 3 provoque la libération de Ca++ intracellulaire à partir du réticulum endoplasmique et ainsi, l'augmentation du [Ca++] intracellulaire. -Inhibe les canaux potassiques. Cardiaques Protéine Gi : -Inhibe l’adénylate cyclase et donc la production d’AMPc. -Inhibe les canaux calciques. -Active les canaux potassiques. Protéine Gq : Glandes/muscl -Active la phospholipase C => formation d’inositol 1, 4, 5 triphosphate (IP 3) =>libération de es lisses Ca++ intracellulaire. SNC Protéine Gi : -Inhibe l’adénylate cyclase et donc la production d’AMPc. -Inhibition. SNC Protéine Gq : -Active la phospholipase C => formation d’inositol 1, 4, 5 triphosphate (IP 3) - Excitation.
e. Inactivation de l’acétyle choline: Dans l'organisme, il existe deux types d'enzymes capables d'hydrolyser les esters de la choline : les estérases. Ces estérases différent en fonction de la distribution et de la spécificité du substrat. Les acétylcholinestérases ou cholinestérases vraies ou spécifiques: spécifique, localisées: terminaisons nerveuses cholinergiques, des jonctions neuromusculaires et des hématies. Les pseudocholinestérases ou cholinestérases : non spécifiques Localisées: le SNC, le plasma, l'intestin et le foie.
L’acétylcholinestérase:
Action de l’ACH E:
e. Les effets de l’acétylcholine Effets nicotiniques SNC Diminution de l'éveil, facilitation de la mémoire à court terme et de l'apprentissage, effets sur le contrôle moteur extrapyramidal (tremblement, rigidité) Ganglions autonomes stimulation des effecteurs de l'ortho et parasympathique. Jonction neuromusculaire contraction du muscle strié
Effets muscariniques
III. Les médicaments intervenants sur le système parasympathique Méd du système pra sympathiques Parasympathomimétiques Sympatho mimétique directs dire cts indirects Indirects Para parasympatholytiques Sympatho lytique Anti muscariniques ganglioplégique myorelaxants Myorelaxants
A. Les parasympathomimétiques: A 1. Parasympathomimétiques directs: ** Les esters de choline: structure Methacholinium o CH 3 -c Carbachol NH 2 -C Structureactivité n. Spécificité + o-CH 2 -N(CH 3)3 CH 3 muscarinique n de la dégradation o Groupement carbamyl Non hydrolysable + o-(CH 2)2 -N(CH 3)3
structure Bétanechol o NH 2 -C o-CH 2 N(NH 2)3 CH 3 Structureactivité n. Spécificité muscarinique n. Non hydrolysable
Propriété Effet pharmacologique indésirable Methacholinium cœur: de la fréquence cardiaque. Gastro-intestinal: du tonus Carbachol de sécrétion Urinaire: du tonus de l’uretère et betanechol relâchement du sphincter Broncho Constriction Myosis…… Contre indication Crises n Asthme d’asthme. n Insuffisan n. Hypotensio ce coronaire n n Ulcère n Sueurs n Sensation de tension vésicale n Trouble de l’accommodat ion visuelle n. Crampe abdominale n indication Le chlorure de betanechol utilisé: n l’atonie intestinal n La rétention vésicale n Le reflux œsophagien grave n. Glaucome
** Les alcaloïdes naturels: caractéristiques Action pharmacologique Amanita muscaria n Ammonium quaternaire n Action exclusivement muscarinique n Absorption limitée n Réactif de labo les battements cardiaques. SNC: éveil Muscarine n Pilocarpine n n Arécoline Pilocarpus jaborandi Amine tertiaire Propriété muscariniques Traitement du glaucome Areca betel n Vermifuge vétérinaire(effet purgatif) n Myosis; trouble d’accommodation. n Crise d’asthme. n Chute de pression sanguine n le tonus et la motilité gastro intestinal ü Broncho constriction ü
A 2. Parasympathomimétiques indirects: Cholinomimétiques indirects Augmentation de la synthèse Augmentation de la libération Inhibition de la dégradation Choline Bétaïne phosphorylcholine Cisapride Anti cholinestérase Réversible Irréversible
Les anticholinéstérasiques réversibles: carbamates
Les inhibiteurs réversibles : Carbamates Caractéristiques pharmacocinétique Physostigmine ( Esérine) - Alcaloïde de la fève de Calabar de physostigma venenosum - Amine III aire : traverse la BHE - Utilisé dans le traitement du glaucome, et myasthénie. - Abs : facile - Métabolisme : dégradée en grande partie par hydrolyse sous l’action d’estérase plasmatique - Élimination : rénale Néostigmine - pyridostigmine - Ammonium IV aire: ne - Abs : faible peros traverse pas la BHE - Métabolisme: dégradée - utilisée dans l’atonie par des estérases intestinale post-opératoire et la plasmatiques myasthénie - Elimination : urinaire T 1/2= 1 à 2 h Analogue structurale de la Elimination : rénale neostigmine - Son action est plus durable et plus progressive - utiliser dans l’atonie et myasthénie
Les anticholinéstérasiques irréversible: Organophosphoré: R 2 O P R 1 X= Halogénure, cyanures… R 1 Radicaux organiques R 2 X
Les anticholinéstérasiques irréversible: Organophosphoré:
Les organophosphorés utilisés en thérapeutique: Molécule Caractéristique et structure L’ -Utilisé en thérapeutique échotiophate sous forme de collyre dans (Phospholine- le traitement du glaucome. Iodide*) Il a une très longue durée d’action et son utilisation doit être espacée. Di- isopropyle - Il été essayé dans le fluoro traitement de la phosphate myasthénie, et dans le glaucome. - Il a été à l’origine d’intoxication et n’est plus commercialisé. Mélathion (Prioderm*) Produit actif de certaines préparations destinées au traitement des pédiculoses du cuir chevelu (poux) Pharmacocinétique Intoxication La plupart des organophosphorés sont des liquides très liposolubles. -L’absorption est rapide quelque soit les voies d’administration -Les estérases plasmatiques et tissulaires sont responsables de leur hydrolyse -Puis ils sont excrétés presque entièrement sous forme hydrolysée dans les urines. Muscariniques : sécrétions exocrines profuses, crampes digestives, diarrhées, bradycardie, myosis, sueurs, encombrement bronchique. Nicotinique : Des manifestations neuromusculaires comme fourmillement, fasciculation. dépression du centre respiratoire Signes centraux : vertiges, de l’anxiété, une confusion mentale, puis dans la phase préterminale, un coma et des convulsions.
Les propriétés pharmacologiques des anticholinéstérésiques: Œil: Myosis Tonus sécrétion Anti Cho E Broncho constriction Bradycardie
B. Les parasympatholytiques vv l’action muscariniques périphérique et centrale de l’ACH. Parasympatholytique = spasmolytique neurotrope spasmolytique musculaire. les alcaloïdes de la belladone les analogues synthétiques
a. Les alcaloïdes de la belladone: L’atropine La scopolamine N CH 3 O CH 2 -OH O-C-CH O tropine • • A. Tropique Atropa belladone Datura stramonium Scopine + A. tropique Jusquiame noire( hyosciamus Niger)
1. Relation structure – activité: v OH libre important. v Distance entre N et le C asymétrique =50 à 90 nm. v Forme lévogyre de la scopolamine active. L’atropine: mélange racémique. Lévogyre 100 fois plus active. v
3. Mécanisme d’action: Ø Ø Antagonisme compétitif réversible. Groupement amine tertiaire Ammonium quaternaire Groupement lipophile du C asymétrique Ø Occupe Empêche Site anionique du récepteur muscarinique L’accès de l’agoniste au récepteur
SNC Atropine Scopolamine Indication Peu d’action Excitation ØMaladie Somnolence la mémoire le mal de transport ØMal de Parkinson. de transport. Réduction des tremblement de parkinson Cœur Au début: bradycardie Tachycardie Affection cardiaques ( Bradycardie ) Bronche Broncho dilatation sécrétion bronchique Asthme bronchique. Œil Mydriase Paralysie de l’accommodation Examen du fond d’ œil
Atropine Scopolamine Indication Tractus gastro intestinal Bouche sèche sécrétion gastrique péristaltisme Système uro génital tonus, amplitude des contraction de l’uretère vessie tonus du sphincter rétention urinaire Inhibition de La sécrétion Glande température corporelle sudoripare v. Ulcère peptique. v. Spasme et hyper motilité intestinale ØSpasme de l’uretère et la vessie. ØEnurésie nocturne
4. Les effets indésirable: Organe re Manifestation SNC Somnolence, trouble de mémoire Oculaire Glaucome aigue, trouble de la vision rapprochée Respiratoi Cardio vasculaire Gastro intestinal Urogénital du rythme. Tachycardie. Sécheresse buccale, constipation difficulté de miction
Interaction Augmentation de l’effet de l’atropine: v IMAO. v Antidépresseur tricyclique. v Antihistaminique Diminution de l’effet: Parasympathomimétique Contre indication v Glaucome. v Trouble de la miction. v Tachycardie. v Fièvre
4. Intoxication atropinique: Doses (mg) 0. 5 Effets 1 Inhibe les sécrétion n Légère bradycardie ØLégère tachycardie ØDébut du mydriase ØSensation de soif 2 üTachycardie n üMydriase 5 10 , Trouble visuel üFatigue, Agitation, céphalé üMiction difficile , Hypertension v. Rougeur cutanée v. Trouble réspiratoire
Les analogues synthétiques des l’atrpine: Antagoniste à amine tertiaire des R. muscariniques Antagoniste spécifique Des R. muscariniques Antagoniste ammonium Quaternaire des R. muscariniques
Les analogues synthétiques del’atropine Méthanthéline Methylscopolamine Pas d’action sur le SNC • Utilisation: pathologie Gastro intestinale Durée d’action plus longue que l’atropine • Méthylbromure d’homatropine Tropanol + A mandélique = Homatropine. q Dérivé ammonium quaternaire q Spasmolytique. q Puissant que l’atropine q Puissant ganglioplégique q Ipratropium Antagonistes Ammonium quaternaire de récepteurs muscariniques Analogue de l’atropine Mêmes effets Utilisation : asthme bronchique
Antagoniste à amine tertiaire des récepteurs muscariniques: Hydrobromure D’homatropine Ø Chlorhydrate du Cyclopentolate Traversent la BHE Tropicamide Traitement de la maladie de Parkinson
Pirenzépine Méthoctramine Spécifique M 1 ü Spécifique ü Pas d’effets centraux: faible solubilité et pénétration limitée. ü TRT d’ ulcére ü En prémédication lors d’anesthésie (bloquer les sécrétions de l’estomac) Antagonistes spécifiques de récepteurs muscariniques M 2
Les bloqueurs de la relâche d’Ach : n n La toxine botulinique est le seul inhibiteur de la libération de l’Ach utilisée en thérapeutique. inhibe la libération de l’Ach par exocytose, provoque une véritable dénervation des muscles.
Bibliographie: v v v v G. Carraz: *Pharmacodynamie spéciale: les médicaments du SN* tome 3. Edition Ellipse 1995. Goodman et Gilman: *Les bases pharmacologiques de l’utilisation des médicaments* 9 eme édition Mc Graw Hill 1998 Heinz Lullmann: * Atlas de poche* 3 éme édition Flammarion 2003. Moulin: *Abrégé de pharmacologie* édition Masson 2002. Schorderet. M: *Pharmacologie des concepts fondamentaux applications thérapeutiques* Edition OPU 1998. S. Silbernagl: *Atlas de poche* 3 eme édition Flammarion 2002. Yves-Landry: *Pharmacologie des cibles vers l’indication thérapeutique* édition Dunod 2003
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