Les Mdicaments antipaludiques Pr Innocent Pierre GUISSOU Dr

Les Médicaments antipaludiques Pr Innocent Pierre GUISSOU Dr Adama GANSANE DIU GAPh – UFR/SDS Ouagadougou

Objectifs Etre capable de : • Classer les médicaments antipaludiques, • Décrire les propriétés pharmacologiques des médicaments antipaludiques, • Pratiquer la pharmacothérapeutique à partir des propriétés pharmacologiques des médicaments antipaludiques, • Utiliser les protocoles thérapeutiques pour la sélection et l’approvisionnement des médicaments.

Contenu Introduction I. Classification des antipaludiques II. Principaux médicaments antipaludiques II. 1 Artémisinine et dérivés II. 2 Association à base d’artémisinine II. 3 Sulfadoxine-Pyriméthamine II. 4 Quinine III. Les protocoles thérapeutiques III. 1 Traitement du paludisme simple III. 2 Traitement du paludisme grave III. 3 Chimioprophylaxie antipaludique chez la femme enceinte Conclusion

Introduction

PALUDISME v 4 Espèces de Plasmodium: P. Falciparum, P. malariae, P. vivax P. ovale v Agent vecteur =>Anophèle femelle v Problème de santé publique: - 176 millions de cas cliniques (75% en Afrique SS) en 2009 - 781 000 décès (91% en Afrique sub- Saharienne) - 85% enfants < 5 ans en Afrique subsaharienne v Pharmacorésistance du P. falciparum

Objectifs du traitement du paludisme Paludisme simple, Ø Eliminer le plasmodium de l’organisme, ØEviter la progression vers une forme grave, ØPrévenir l’apparition et la propagation de résistance, Paludisme grave, ØPrévenir les complications et mort, Chez la femme enceinte: Ø Prévenir l’infection et la maladie ØSauver la vie de la mère et le fœtus,

Rappel: Cycle du Plasmodium

I. Classification des antipaludiques

Classification des antipaludiques 1. Antipaludiques Schizonticides: Actives sur les formes endoérythrocytaires asexeuées 2. Antipaludiques Gamétocytocides: Formes sexuées et hépatocytaires

SCHIZONTICIDES 1. Les schizonticides naturels üAlcaloïdes du quina Quinine ü Sesquiterpènes lactoniques de Artemisia annua Artémésinine 2. Les schizonticides hémisynthétiques üArtémether üArtésunate üArtéether (Artemotil)

3. Les schizonticides de synthèse ü Amino-4 -quinoléines Chloroquine Amodiaquine ü Aryl amino alcools Halofantrine Luméfantrine Méfloquine ü Diaminopyrmidines Pyriméthamine ü Sulfonamides: Sulfadoxine

4. Les schizonticides antibiotiques ü Macrolides Erythromycine Spiramycine Clindamycine ü Cyclines Doxicycline Tétracyclines

GAMETOCYTOCIDES v Dérivés de l’Artémisinine: DHA, Artésunate, Artémether, Artéether v Amino-8 -quinoléines: Primaquine, Tafénoquine (en cours de développement)

Action des antipaludiques Proguanil, Atovaquone+proguanil Cyclines , azithromycine , Proguanil, Mefloquine, Atovaquone+proguanil Amino 4 quinoleine Quinine Artemisinine ACT Hypnozoïtes Stade érythrocytaire Artemisinine ACT Amino 8 quinoleines +++: . Primaquine,

II. Principaux antipaludiques

II. 1 Artémisinine et ses dérivés (1) II. 1. 1 Introduction • Artemisia annua = Armoise = Plante médicinale chinoise • Traitement fièvre au XVI siècle. • 1980 Confirmation de l’efficacité clinique de l’artémisinine • Dérivés hémi-synthétiques

II. 1 Artémisinine et ses dérivés (2) II. 1. 2 Structures chimiques Artémisinine m=282. 3 R=CH 3 Artéméther m=298. 4 R=C 2 H 5 Artéether m=312. 4 Dihydro Artémisinine m=284. 4 Artésunate de Na m=384. 4 ØArtémisinine = sesquiterpène lactonique, peu soluble dans l'eau. ØDérivés semi-synthétiques: v Hydrosolubles : Dihydroartémisinine , Artésunate. v Liposolubles : Artémether, Artéether.

II. 1 Artémisinine et ses dérivés (3) II. 1. 3 Propriétés pharmacologiques v. Forte et rapide réduction de la parasitémie, v. Actif contre tous les stades plasmodies: activités schizonticide et gamétocytocide réduction transmission du parasite v. Absence de résistance in vitro à nos jours mais attention baisse de la sensibilité des ACT en Asie du Sud Est

II. 1 Artémisinine et ses dérivés (3) II. 1. 3 Propriétés pharmacologiques Mesure du rapport de réduction parasitaire in vivo ; parasitémie initiale/parasitémie après 48 h Antipaludique Artémisinines, artésunate, artémether P. Initiale /P. après 48 h 103 -105 Aryl amino-alcools, Luméfantrine 102 -104 Quinine, Méfloquine, SP 10 -103 Antibiotiques antipaludiques 5 -10

II. 1 Artémisinine et ses dérivés (3) II. 1. 3 Propriétés pharmacologiques Mécanisme d’action Radical libre Groupement endoperoxide = pharmacophore Formation de radicaux libres. Alkylation des protéines fonctionnelles et transporteurs du parasite.

II. 1 Artémisinine et ses dérivés (4) II. 1. 4 Propriétés Pharmacocinétiques -Eters (artémether, arthéether) et ester (artésunate), rapidement transformés en dihydroartémisinine (DHA), puis en dérivés hydoxylés et glucuronidés, - Liaison aux protéines plasmatiques = 75% -DHA passe les barrières hémato-encéphalique et foetoplacentaire.

II. 1 Artémisinine et ses dérivés (5) II. 1. 4 Propriétés Pharmacocinétiques üDélai d’action court üTemps de demi-vie court üDurée d’action relativement longue üMétabolite actif : dihydroartémisinine Voies d’administration Demi vie Artémisinine Orale, rectale 2– 3 heures Artesunate Orale, rectale, IV, IM, 2– 5 min Artemether Orale, IM 3– 7 heures Dihydroartemisinine Orale, rectale 40– 60 min

II. 1 Artémisinine et ses dérivés (6) II. 1. 5 Effets indésirables -Neurotoxicité, cardiotoxicité et hématotoxicité chez l’animal, -Chez l'homme: nausées, vomissements, anomalies modérées et transitoires (bradycardie sinusale, bloc auriculaire, extrasystoles auriculaires). - Utilisation sous surveillance au cours de la grossesse.

II. 2 Associations à base d’artémisinine (1) II. 2. 1. Objectifs üAssociation de deux ou plusieurs molécules à mode d’action différent, üRapidement efficace sur P. falciparum, üDemi-vies d’élimination complémentaires üBonne tolérance, üAdministrable en cure brève (1 à 3 jours) üCoût modéré.

II. 2 Associations à base d’artémisinine (2) II. 2. 2. Principe Utilisation simultanée de deux ou plusieurs schizontocides sanguins ayant des modes d’action indépendants et donc des cibles biochimiques différentes. Permet d’améliorer l’efficacité thérapeutique et de retarder l’apparition d’une résistance contre chacun des médicaments de l’association.

II. 2 Associations à base d’artémisinine (3) II. 2. 3. Facteurs favorisants la survenue de résistance • Mauvaise observance du traitement aux antipaludiques, • Prescription irrationnelle, • Utilisation de monothérapie,

II. 2 Associations à base d’artémisinine (4) II. 2. 4. CTA pour prévenir l’apparition de résistance • Fréquence de mutants résistants à 1 médicament A dans la population de parasites circulants = 5% • Fréquence de mutants résistants à 1 médicament B dans la population de parasites circulants = 1% • Risque de sélectionner un mutant bi-résistant en associant A et B = 5/10000.

II. 2 Associations à base d’artémisinine (5) II. 2. 5. CTA recommandées par l’OMS § Artémether + Luméfantrine, +++ §Artésunate + Amodiaquine, +++ §Artésunate + Sulfadoxine-Pyriméthamine §Artesunate + Méfloquine, (Asie et Amérique latine) §Dihydroartémisinine+Pipéraquine,

A. Artémether + Luméfantrine (1) 1. Structure chimique de la Luméfantrine Halofantrine § Dérivé du phenanthrène méthanol; m=528. 9 § Luméfantrine: pas disponible en monothérapie et n’a jamais été utilisée seule pour le traitement du paludisme.

A. Artémether + Luméfantrine (2) 2. Mécanismes d’action ØArtémether: Productions de radicaux libres, alkylation des protéines fonctionnelles et des transporteurs du parasite. ØLuméfantrine: Inhibition de la détoxification de l’hème, Artémether+luméfantrine : synergique d’action contre P. falciparum.

A. Artémether + Luméfantrine (3) 3. Cinétiques différentes : ØArtémether et DHA: Cmax en environ 2 h avec une demi-vie d’élimination de 3 -7 h ; ØLuméfantrine: absorption et élimination plus lentes, Cmax=10 h avec une demi-vie d’élimination de 4 -5 jrs. Cinétiques complémentaires Artémether induit une rapide et forte réduction de la parasitémie alors que la luméfantrine qui persistera plus longtemps permettra l’élimination des parasitémies résiduelles.

A. Artémether + Luméfantrine (4) ØTrès bonne tolérance, ØProfil d’innocuité chez le jeune enfant de moins de 10 kg comparable à celui de l’enfant plus âgé, Artémether-Luméfantrine recommandé chez les nourrissons d’au moins 5 kg.

A. Artémether + Luméfantrine (5) 4. Interactions médicamenteuses - jus de pamplemousse ; -antiarythmiques (amiodarone, le disopyramide, le procainamide et la quinidine) ; -antibactériens (les macrolides et les quinolones) ; -tous les antidépresseurs -antifongiques (imidazoles et triazoles ); -autres antipaludiques -tous les antipsychotiques ; -les bétabloquants (metoprolol et sotalol).

A. Artémether + Luméfantrine (6) 5. Présentations Pharmaceutiques DCI Dosage (mg) 20 + 120 Artémether + Luméfantrine Forme Comprimé 20 + 120 Comprimé dispersible 40 + 240 Comprimé 80 + 480 Comprimé

B. Artésunate + Amodiaquine (1) 1. Structure chimique de l’Amodiaquine Chloroquine m=436 Amodiaquine m=355. 9 Ø Amino-4 quinoléine, analogue structurale de la chloroquine

B. Artésunate + Amodiaquine (2) 2. Propriétés Pharmacologiques ØEfficace sur P. falciparum chloroquino-résistant, ØSchizonticides endo-érythrocytaires, ØGamétocytocides, ØInhibition de l’hème polymérase.

B. Artésunate + Amodiaquine (3) 2. Propriétés Pharmacocinétiques ØAmodiaquine T 1/2= 8 -14 h, ØRapidement métabolisé en deséthyl-amodiaquine ØDeséthyl-amodiaquine, élimination lente: T 1/2 = 9 -18 jrs. Artésunate + Amodiaquine= Action synergique, cinétiques complémentaires.

B. Artésunate + Amodiaquine (4) 3. Effets indésirables imputables à l’Amodiaquine; ØHépatotoxicité, parfois mortelle ØHématotoxicité: agranulocytose, leucopénie, ØTroubles occulaires, généralement transitoires,

B. Artésunate + Amodiaquine (5) 4. Présentations Pharmaceutiques DCI Artésunate + Amodiaquine Dosage (mg) Forme 25 + 67, 5 Comprimé 50 +135 Comprimé 100 + 270 Comprimé 50 + 150 (base) Comprimé (co-blister) 50 + 153 Comprimé 50 + 153 (base) Comprimé (co-blister)

C. Artésunate + Méfloquine (1) 1. Structure chimique de la Méfloquine Dérivé de la 4 -quinoléine méthanol

C. Artésunate + Méfloquine (2) 2. Propriétés pharmacologiques ØEfficace sur P. falciparum, ØSchizonticides endo-érythrocytaires, ØDégranulation de l’hémozoïne, ØInhibition de la polymérisation de l’hème.

C. Artésunate + Méfloquine (3) 3. Propriétés pharmacocinétiques ØForte affinité pour les lipoprotéines des membranes érythrocytaires, ØPassage de la barrière hémato-encéphalique, ØElimination très lente, T 1/2= 28 -42 jrs Artésunate + Méfloquine= cinétiques complémentaires. Action synergique,

C. Artésunate + Méfloquine (4) 4. Effets indésirables imputables à la Méfloquine; ØTroubles neuropsychiatriques: Anxiété, psychoses, hallucinations, ØNeurotoxicité, ØCardiotoxicité, Artésunate + Méfloquine Attention!!!

C. Artésunate + Méfloquine (5) 5. Interactions médicamenteuses avec la méfloquine - Risque accru d’arythmies avec les betabloquants, les inhibiteurs calciques, l’amiodarone, la digoxine ou les antidépresseurs ; - Majoration du risque de convulsions avec la chloroquine et la quinine. - Augmentation des concentrations plasmatiques avec l’ampicilline, la tétracycline et le Métoclopramide.

C. Artésunate + Méfloquine (6) 6. Présentations pharmaceutiques DCI Dosage (mg) Forme Artésunate + Méfloquine 50 + 250 Comprimé (co-blister)

D. Artésunate + Sulfadoxine Pyriméthamine (1) 1. Caractéristiques Pharmacologiques ØAssociation synergique ØCinétiques complémentaires

D. Artésunate + Sulfadoxine Pyriméthamine (2) 2. Présentations pharmaceutiques DCI Dosage (mg) Artésunate + Sulfadoxine- 50 + 500/25 Pyriméthamine Forme Comprimé (co-blister)

E. Critères de sélection des ACT 1. Niveau de résistance de la molécule associé aux dérivé de l’artémisinine 2. Association fixe Vs Association séparée ü Meilleure observance avec association fixe ü Association fixe permet d’éviter la monothérapie ü Association fixe contribue à retarder la résistance 3. La sécurité d’emploi/les effets indésirables ü Cas de l’association avec la méfloquine en Afrique

II. 3 La Sulfadoxine-Pyriméthamine (1) 1 Structures chimiques Sulfadoxine Pyriméthamine Sulfadoxine = dérivé sulfonamidé, Pyriméthamine = dérivé diaminopyrimidinique Sulfadoxine-Pyrimethamine= Combinaison thérapeutique sans artemisinine

II. 3 Sulfadoxine + Pyriméthamine (2) 2. Propriétés pharmacologiques de la Sulfadoxine Ø Inhibition de la synthèse de l’acide folique, ØSchizonticides endo-érythrocytaires. 3. Propriétés pharmacocinétiques de la Sulfadoxine ØAbsorption digestive rapide, ØLargement distribué dans les tissus et liquides organiques, ØPassage dans la circulation fœtale, ØElimination très lente, T 1/2= 4 - 9 jrs

II. 3 Sulfadoxine + Pyriméthamine (3) 4. Propriétés pharmacologiques de la Pyriméthamine Ø Inhibition de la synthèse des acides nucléiques du plasmodium, ØSchizonticides endo-érythrocytaires d’action lente, ØSchizonticides pré-érythrocytaires. 5. Propriétés pharmacocinétiques de la Pyriméthamine ØAbsorption digestive rapide, ØLargement distribué dans les tissus et liquides organiques, ØPassage dans la circulation fœtale, ØElimination très lente, T 1/2= 4 jrs Sulfadoxine + Pyriméthamine = association synergique

II. 3 Sulfadoxine + Pyriméthamine (4) 6. Interactions médicamenteuses ØAvec la Pyriméthamine -Risque de dépression médullaire osseuse avec d’autres antagonistes de l’acide folique (cotrimoxazole, le triméthoprime, …) - Risque d’hépatotoxicité avec les benzodiazépines,

II. 3 Sulfadoxine + Pyriméthamine (5) 7. Présentations Pharmaceutiques DCI Dosage (mg) Forme Sulfadoxine. Pyriméthamine 500 + 25 Comprimé

II. 4 Quinine (1) 1. Structure chimique Quinine Dérivé de la 4 - Quinoléine méthanol

II. 4 Quinine (2) 2. Propriétés pharmacologiques Ø Inhibition de la détoxification de l’hème, ØActif sur les trophozoïtes. 3. Propriétés pharmacocinétiques ØAbsorption digestive complète et rapide, ØBonne absorption après IM, ØLargement distribué dans les tissus et liquides organiques, ØPassage dans la circulation fœtale, Ø T 1/2= 18 h en cas de paludisme grave,

II. 4 Quinine (3) 4. Interactions médicamenteuses -Eviter les anti-arythmiques (Amiodarone, …), -Risque accru d’arythmies ventriculaires avec les antihistaminiques comme la terfenadine, -La quinine augmente la concentration plasmatique de la digoxine, -La cimétidine inhibe le métabolisme de la quinine provoquant une augmentation des concentrations de quinine, -La rifampicine augmente son élimination métabolique et entraîne une baisse des concentrations plasmatiques avec des risques échecs thérapeutiques,

II. 4 Quinine (3) 5. Présentations pharmaceutiques DCI Quinine Dosage (mg) Forme 125, 250, 300, 500 Comprimé 125, 250, 300, 500 Solution injectable

III. Les Protocoles Thérapeutiques

III. 1 Traitement du paludisme simple (1) Artémether - Luméfantrine 20 mg/120 mg NB: la deuxième dose du premier jour doit être administrée dans les 8 a 12 heures après la première. La posologie au cours du deuxième et du troisième jour est de 2 prises par jour (matin et soir). NB: Biodisponibilité augmentée avec l’administration concomitant de repas gras

III. 1 Traitement du paludisme simple (2) Artésunate – Amodiaquine 1. Marge thérapeutique de 2– 10 mg/kg/jour pour l’artésunate et de 7, 5– 15 mg/kg/jour pour l’amodiaquine une fois par jour pendant 3 jours 2. CTA à éviter si possible chez les malades infectés par le VIH qui sont sous Zidovudine ou sous Efavirenz car risque de neutropénie, d’hepatotoxicité

III. 1 Traitement du paludisme simple (3) Artésunate - Méfloquine 50 mg/250 mg

III. 1 Traitement du paludisme simple (4) En cas d’échec thérapeutique § Autre CTA connue pour être efficace dans la région § Artésunate (2 mg/kg 1 x/jr) + tétracycline (4 mg/kg x 4/jr) ou doxycycline (3, 5 mg/kg x 1/jr ou clindamycine (10 mg/kg x 2/jr) L’une quelconque de ces associations doit être administrée pendant 7 jrs. § Quinine (10 mg de sel/kg x 3/jr) + tétracycline ou doxycycline ou clindamycine. L’une de ces associations doit être administrée Pendant 7 jrs.

III. 1 Traitement du paludisme simple (5) Traitement du paludisme simple chez la femme enceinte q. Premier trimestre • Quinine + clindamycine pendant 7 jours (ou quinine seul si on ne dispose pas de clindamycine). • L’administration d’une CTA n’est indiquée que si seul traitement disponible ou si quinine + clindamycine se solde par un échec q Deuxième et troisième trimestres • Une CTA reconnue comme efficace dans le pays ou la région ou alors soit artésunate + clindamycine pendant 7 jours, soit quinine + clindamycine pendant 7 jours. Programmes de pharmacovigilance nécessaires en cas d’exposition accidentelle en début de premier trimestre

III. 2 Traitement du paludisme grave (1) Sels de Quinine: Dose de charge: 20 mg par kg en perfusion IV dans du sérum glucosé pendant 4 heures; Puis doses d’entretien : 10 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures OU Artésunate : 2, 4 mg/kg de poids corporel en IVD à heure 0, heure 12, heure 24 et toutes les 24 heures OU Artéméther : 3, 2 mg/kg poids corporel en IM dès l’admission, puis 1, 6 mg/kg de poids corporel par jour Dès que voie orale est possible, poursuivre le traitement jusqu’à son terme au moyen des ACT (sauf méfloquine)

III. 2 Traitement du paludisme grave (3) Traitement pré-transfert üArtésunate ou Artémisinine par voie rectale, üArtésunate ou Artémether en IM, üQuinine en IM. Posologie du traitement pré-transfert chez l’adulte

III. 2 Traitement du paludisme grave (4) Posologie du traitement pré-transfert chez l’enfant (2 à 15 ans)

III. 3 Prévention du paludisme chez la femme enceinte Ø Traitement Préventif Intermittent (TPI) à base de Sulfadoxine-Pyriméthamine 500 mg/25 mg: -3 comprimés en prise unique per os le 2ème et le 3ème trimestre, en respectant un intervalle minimal d’un mois entre les deux prises.

CONCLUSION

RESPECT DES PROTOCOLES v. Traitement du paludisme simple: CTA v Traitement du paludisme grave QUININE, Artémether injectable, Artésunate injectable, v. Prophylaxie (Femme enceinte) TIP à base de Sulfadoxine + Pyriméthamine

MERCI POUR VOTRE ATTENTION SOUTENUE