LES MDIATEURS LIPIDIQUES DE LINFLAMMATION Cours de raction

LES MÉDIATEURS LIPIDIQUES DE L’INFLAMMATION Cours de réaction inflammatoire MCB-63801 Hiver 2007

Dû à leur nature amphipathique, les phospholipides s’assemblent spontanément pour former des bicouches fermées

Structure des phospholipides

Les phospholipases

Acide phosphatidique Diacylglycérol (DAG) Inositol phosphates (IPx) PLC PLD Phospholipides PI 3 -K Phosphoinositol phosphates (PIPx) PLA 2 Acide arachidonique Lyso-PAF

Les phospholipases A 2 Famille Enzymes k. Da Calcium s. PLA 2 IB (pancréatique) IIA*(synoviale) IIC IID IIE IIF V X III XII 14 14 15 14 14 16 14 14 55 19 m. M m. M c. PLA 2 IVA (c. PLA 2 ) IVB (c. PLA 2 ) IVC (c. PLA 2 ) 85 110 60 µM µM Non i. PLA 2 VIA (i. PLA 2 ) VIB (i. PLA 2 ) 85 -88 90 Non PAF-AH VIIA VIIB VIIIA VIIIB 45 40 30 30 Non Non Expression Pancréas Rate Thymus Intestins Pseudogène Rate Thymus Intestins Poumons Thymus Coeur Reins Mastocytes Macrophages Leucocytes Intestins etc Rein Coeur Foie etc Coeur Muscle Rein * Present dans les granules de sécrétion : plaquettes, neutrophiles, macrophages, mastocytes

La cascade de l’acide arachidonique ACIDES EPOXYEICOSATRIÈNOÏQUES PROSTAGLANDINES THROMBOXANES CYCLOOXYGÉNASES CYTOCHROME P-450 COOH ACIDE ARACHIDONIQUE 12 -LIPOXYGÉNASE 15 -LIPOXYGÉNASE 12 -HETE HEPOXILINES 15 -HETE LEUCOTRIÈNES

LES PROSTAGLANDINES • • • Formées à partir de l’AA Les endoperoxides: PGG 2 et PGH 2 Pont oxygène entre C 9 et C 11 Cycle cyclopentane entre C 8 et C 12 Groupement hydroxyde en C 15 (indispensable à l’activité biologique). Demi-vie de quelques minutes. Les Drs Sune Bergstrom et Bengt Samuelsson se sont vu octroyer le prix Nobel de médecine en 1982 pour la découverte des prostaglandines, thromboxanes et leucotriènes.

La voie de la Cyclooxygénase COOH O COOH AA Prostacycline synthase Cyclooxygénase O PGI 2 O O COOH O O OH OH PGE 2 synthase PGE 2 O PGG 2 OH OH COOH PGH 2 Thromboxane synthase COOH O O OH TXA 2

Quelques caractéristiques des prostaglandines • • TXA 2 stabilité 30 -40 sec TXB 2 Contraction de l’aorte / Agrégation des plaquettes • PGF 2 (série F) Contraction des muscles lisses PGE 2 (série E) Relaxation des muscles lisses, vasodilatateur Augmente l’AMP-cyclique Inhibe les fonctions des leucocytes • • PGI 2 stabilité de quelques sec PGF 1 Vasodilation / Inhibition de l’agrégation des plaquettes Inhibition des fonctions leucocytaires Augmente l’AMP-cyclique

Prostaglandines et inflammation • Elles sont produites par tous les tissus et les cellules inflammatoires en réponse à un stress ou aux stimuli inflammatoires. • • Phagocytose de particules ou complexes immuns LPS Cytokines pro-inflammatoires IL-1 / TNF- Bradykinine, etc… • • • Autres évidences de leur rôle dans l’inflammation : Hauts niveaux de PGE 2 dans les liquides synoviaux. Présence dans les modèles animaux d’arthrite et autres maladies inflammatoires • En général: Concentrations élevées dans les liquides inflammatoires.

Les cyclooxygénases (COX) • COX-1 (découverte à la fin des années 80). Expression constitutive étendue (estomac, utérus, glandes séminales, macrophages, etc). Les souris KO de COX-1 sont très peu fertiles. • • Problème : On constate que la synthèse de PGs ne coincide pas toujours avec l’expression de la COX-1 • Identification de la COX-2 (début des années 90). Surexprimée en réponse à divers stress cellulaires et stimuli inflammatoires (LPS, IL -1, TNF , bradykinine, etc. ) et inhibée par les glucocorticoïdes. Le promoteur contient plusieurs sites consensus pour des facteurs de transcription (NF-k. B mais aussi CEBP, NF-IL-6, AP-1, …). COX-2 : exprimée dans les cellules inflammatoires et autres cellules aux sites inflammatoires. Souris KO de COX-2 ont des problèmes rénaux.

Prostaglandine Endoperoxide Synthase (Cyclooxygénase; COX; EC 1. 14. 99. 1) Type I (COX-1) Type II (COX-2) • Chromosome 9 • Chromosome 1 • ARNm de 3. 0 kb • ARNm de 4. 5 kb • Exprimée constitutivement dans la plupart des tissus • Inductible: -cytokines (IL-1, TNF) -endotoxines -particules opsonisées • Rôle physiologique: -fonctions rénales -reproduction -système nerveux central • Rôle physiologique: -activité des plaquettes -protection du tractus gastrointestinal -fonctions rénales • Rôle pathophysiologique: -cancer -inflammation -douleur

Quatres types de médicaments utilisés pour traiter l'arthrite rhumatoïde (AR): 1. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (nonsteroidal anti-inflammatory drugs ou NSAIDs) 2. Réduisent la douleur et l’oedème; les NSAIDs ne préviennent PAS les 3. dommages aux tissus. Ex: ASA (Aspirin, Anacin, etc. ), Ibuprofen (Motrin IB, Advil, etc. ) 2. Agents de rémission ou de 2 e ligne (disease-modifying anti-rheumatic drugs ou DMARDS) Familles de composés qui ralentissent la progression en empêchant le système immunitaire d'attaquer les tissus. Ex: sels d'or, methotrexate, sulfasalazine, hydroxychloroquine, chloroquine et azathioprine. 3. Les corticostéroïdes: produits synthétiques, analogues de la cortisone. Utilisés pour combattre l'inflammation extrême. 4. Les thérapies biologiques (biological response modifiers ou BIOLOGICS) Certains de ces agents ciblent et neutralisent le TNF. Ex: Etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade).

NSAIDs (suite) Ils constituent le traitement le plus prescrit contre la douleur et l'inflammation dûs à l'arthrite dans le monde. Toutefois, les NSAIDs peuvent causer de sérieux effets secondaires tels que des ulcères et des saignements gastrointestinaux. Dans certains cas, leur utilisation cause la mort. Il y a une vingtaine d'années, il a été démontré que les NSAIDs exercent leurs actions anti-inflammatoires en partie par l'inhibition de la COX. Le Prof. John Vane s’est vu octroyer le prix Nobel de médecine en 1982 pour cette importante découverte, de même que pour la découverte de la prostacycline (ou PGI 2).

Les inhibiteurs des cyclooxygénases (COX) • Les inhibiteurs de COX-1 /2 : • À part l’aspirine qui est un inhibiteur irréversible, les antiinflammatoires non stéroïdiens (Naproxen, Ibuprofen et Piroxican) sont des inhibiteurs compétitifs et réversibles. Ils sont utilisés pour leurs effets anti-inflammatoires analgésiques et antipyrétiques et n’ont aucune selectivité pour l’une ou l’autre des 2 COX. • Effets secondaires : • Douleur gastro-intestinale • Ulcères (saignements) • Insuffisance rénale • Hypertension

Les inhibiteurs des cyclooxygénases (COX) • Développement d’inhibiteurs spécifiques. • En se basant sur la structure du site catalytique (site de liaison du substrat), de nouveaux inhibiteurs spécifiques de COX-2 ont été développés. • Celebrex et Vioxx sont de 100 à 1000 x plus spécifiques pour COX-2 que COX-1. Ils ont un peu moins d’effets secondaires (moins de douleurs d’estomac mais toujours autant de perforation du système digestif). • L’acide aminé à la position 523 est crucial pour la sélectivité des NSAIDs pour COX-1 ou COX-2 (isoleucine pour COX-1 et valine pour COX-2).

Les inhibiteurs des cyclooxygénases (COX) COX-1 sélectif Flurbiprofen Ketoprofen COX-1 relativement sélectif Fenoprofen Piroxicam Sulindac non sélectif Aspirin Ibuprofen Indomethacin Ketorolac Naprosen Oxaprosin Tenoxicam Tolmetin PGS and Other Lipid Mediators 1998; 56: 341 -361

Inhibition de la cyclooxygénase par l’aspirine MP 070802 21

Les inhibiteurs des cyclooxygénases (COX) COX-2 relativement sélectif Diclofenac Etodolac Meloxicam Nimesulide COX-2 très sélectif Celecoxib Rofecoxib L-743, 337 NS-398 SC 58125 PGS and Other Lipid Mediators 1998; 56: 341 -61

Les inhibiteurs spécifiques à la COX-2 (COXIBs) comme le Vioxx peuvent favoriser la formation de thrombus, en diminuant sélectivement la génération de prostanoïdes anti-thrombotiques (PGI 2) Cellules endothéliales (COX-2) X COXIB (COX-2 -spécifique) Plaquettes (COX-1) X NSAID (non-spécifique) X PGE 2, PGI 2 Vasodilatation, Anti-thrombotique TXA 2 Vasoconstriction, Pro-thrombotique MP 070802 23

Les récepteurs des prostaglandines • • • 4 récepteurs pour PGE 2 1 récepteur pour PGD 2 1 récepteur pour PGF 2 1 récepteur pour PGI 2 1 récepteur pour TXA 2 • Récepteurs à 7 domaines trans-membranaires couplés à diverses protéines G (Gi et Gs) • Les récepteurs EP 1, EP 3, FP et TP augmentent le métabolisme des phosphoinositides, l’activité de la PLC et la mobilisation du Ca 2+ intracellulaire. Effets cellulaires. Contraction des muscles lisses (TP > EP > IP). Hyperalgésie (EP) Aggrégation des plaquettes (TP). EP 1, EP 2, EP 3(A, B, C), EP 4 TP et

Les récepteurs des prostaglandines • Les récepteurs EP 2, EP 4, DP et IP ont des effets suppresseurs et inhibiteurs. • Inhibition des fonctions leucocytaires et plaquettaires (EP 2, EP 4 > IP). Relaxation des muscles lisses (IP > EP) Vasodilatation, etc. • Les effets sont en partie médiés par l’AMP-cyclique.

Les récepteurs des prostaglandines

Prostaglandines et réponse inflammatoire • Les prostaglandines, plus particulièrement PGE 2, sont au moins en partie responsables de la fièvre et des 4 grands symptômes (signes cardinaux) de l’inflammation, soit: rougeur chaleur oedème douleur • Chaleur et rougeur sont les conséquences directes de la vasodilatation des vaisseaux sanguins et de l’augmentation du flux sanguin au niveau de la peau. PGE 2, l’histamine et les kinines sont de puissants vasodilatateurs. • Douleur: PGE 2 augmente la perception de la douleur (nociception) par les terminaisons nerveuses au site inflammatoire. L’œdème qui cause une augmentation de la pression dans le tissu inflammé est une cause directe de douleur. • L’œdème ou gonflement des tissus est la conséquence d’une augmentation de perméabilité vasculaire; la vasodilatation favorise grandement l’extravasation plasmatique et l’œdème. • La fièvre dépend de la synthèse de PGE 2 (et possiblement PGD 2) au niveau du cerveau par la COX-2; le type de récepteur EP impliqué est inconnu.

Prostaglandines et fonctions des leucocytes • PGE 2, PGI 2 et PGD 2 inhibent les fonctions des neutrophiles (et autres leucocytes) in vitro. Phospholipase D Phagocytose Locomotion Synthèse de l’anion superoxyde Synthèse des leucotriènes et autres médiateurs lipidiques Production de cytokines (TNF , IL-2, …) et synthèse de chimiokines (IL 8). • • Le profil d’expression des récepteurs EP varie selon le type cellulaire. Exemples : principalement EP 2 chez le neutrophile et EP 4 chez le lymphocyte Th 1.

La cascade de l’acide arachidonique ACIDES EPOXYEICOSATRIÈNOÏQUES PROSTAGLANDINES THROMBOXANES CYCLOOXYGÉNASES CYTOCHROME P-450 COOH ACIDE ARACHIDONIQUE 12 -LIPOXYGÉNASE 15 -LIPOXYGÉNASE 12 -HETE HEPOXILINES 15 -HETE LEUCOTRIÈNES

LES LEUCOTRIÈNES Les lipoxygénases 12 -lipoxygénase (plaquettes) 5 -lipoxygénase (PMN et macrophages) 15 -lipoxygénase (éosinophiles)

LES LEUCOTRIÈNES • Les leucotriènes « leucocytes triènes » • Activité biologique connue depuis les années 40 sous le nom de SRS -A ou slow-reacting substance of anaphylaxis. Les leucotriènes ont été découverts par le Drs. Pierre Borgeat Robert Murphy et Bengt Samuelsson. Le LTA 4 est le précurseur de deux types de LTs, le LTB 4 et les cystéinyl-leucotriènes. •

La voie de la 5 -Lipoxygénase COOH ACIDE ARACHIDONIQUE 5 -Lipoxygénase OOH COOH 5 -Hp. ETE 5 -Lipoxygénase COOH O LTC 4 synthase (LTA 4 Glutathion-S-Transférase) LTA 4 OH COOH S LTA 4 Hydrolase C 5 H 11 H 2 O CH 2 LTC 4 CHCONHCH 2 COOH NHCOCH 2 CHCOOH HO LTB 4 NH 2 OH COOH …LTD 4, LTE 4

La biosynthèse des leucotriènes La 5 -lipoxygenase humaine (5 -LO) Oxygénation de l’AA même au 5 -Hp. ETE et élimination de H 2 O donne le LTA 4. 5 -LO : enzyme de 78 -k. Da localisée dans le cytoplasme. Translocation Ca 2+-dépendante au noyau. 5 -LO co-localise avec la FLAP. Elle possède 1 domaine SH 3 qui permet une interaction avec les protéines du cytosquelette, actine et -actinine.

Métabolisme des leucotriènes. La LTA 4 hydrolase : cytosolique et se retrouve dans de nombreux tissus. Les effets biologiques du LTB 4 sont diminués par -oxydation en 20 -OH-LTB 4 par la LTB 4 hydroxylase, puis en 20 -aldéhyde-LTB 4. Le 20 -aldéhyde-LTB 4 est transformé 20 -COOH-LTB 4, un métabolite très peu actif.

Métabolisme des leucotriènes. Métabolisme transcellulaire du LTA 4 produit par les neutrophiles. Le LTA 4 libéré par les neutrophiles peut être transformé en LTB 4 ou LTC 4 par des cellules ne possédant pas la 5 -LO mais exprimant la LTA 4 hydrolase et/ou la LTC 4 synthase.

Métabolisme des leucotriènes. La LTC 4 synthase : enzyme membranaire de 18 -k. Da qui conjugue le GSH au LTA 4 pour produire le LTC 4 dans la région périnucléaire. Le LTC 4 est métabolisé en LTD 4 par la -glutamyl-transpeptidase puis en LTE 4 par une dipeptase. Le LTE 4 est ensuite éliminé par les voies urinaires.

Cellules impliquées dans la synthèse des leucotriènes Cellules exprimant la 5 -lipoxygénase (AA LTA 4 LTB 4/LTC 4) Neutrophiles LTB 4 Eosinophiles LTC 4 Basophiles LTC 4 Monocytes LTB 4 + LTC 4 Macrophages alvéolaires LTB 4 Macrophages péritonéaux LTB 4 + LTC 4 Mastocytes LTB 4 + LTC 4

Cellules impliquées dans la synthèse des leucotriènes Cellules exprimant la LTA 4 hydrolase ou la LTC 4 synthase (LTA 4 LTB 4/LTC 4) Érythrocytes Lymphocytes Cellules endothéliales Plaquettes

Stimuli de la synthèse des leucotriènes • Peptides formylés • Fragment du complément C 5 a • ’Platelet-activating factor’ • Lipopolysaccharides • Particules opsonisées • Complexes immuns • AA et LTB 4 • IL-8

Activités biologiques des leucotriènes OH HO COOH S OH C 5 H 11 COOH CH 2 CHCONHCH 2 COOH NHCOCH 2 CHCOOH NH 2 LEUCOTRIÈNE B 4 (LTB 4) - Activation & Chimiotaxisme des phagocytes LEUCOTRIÈNE C 4 (LTC 4) - Constriction des muscles lisses du tractus respiratoire - Augmente la perméabilité vasculaire Plusieurs antagonistes des récepteurs du BLT 1 et du BLT 2 ont été développés. In vivo ils bloquent le recrutement des leucocytes (neutrophiles) aux sites inflammatoires.

Les récepteurs des leucotriènes Récepteurs du LTB 4 ou BLT 1: Récepteur de la famille des GPCRs hautement sélectif pour le LTB 4 et présent sur les leucocytes, les tissus pulmonaires et dans la rate. LTB 4 > 5 -HETE, 12 -HETE > di-HETE. L’analyse du promoteur du BLT 1 a permis la caractérisation d’un second récepteur, le BLT 2. Expression plus étendue que BLT 1, mais affinité plus faible; le BLT 2 est également moins spécifique le BLT 1 pour le LTB 4 (5 -HETE, 12 -HETE > di-HETE = LTB 4).

Les récepteurs des cystéinyl-leucotriènes Le Cys-LT 1: Ce récepteur possède une haute affinité pour le LTC 4. Expression : Tissus des voies digestives et respiratoires, éosinophiles. Régulé par plusieurs cytokines proinflammatoires (IL-5). Le Cys-LT 2: Ce récepteur est sélectif pour le LTD 4 et LTE 4.

La transduction du signal Quelques voies de signalisations et fonctions du neutrophile stimulées par le BLT 1 Phospholipases C et D Les voies MAP kinases Stimule la chimiotaxie et phagocytose LTB 4 stimule sa propre synthèse par une boucle de régulation autocrine Explosion oxydative Le BLT 2 stimule les mêmes voies de signalisation.

Leucotriènes et pathologies inflammatoires Détectés dans plusieurs tissus et fluides inflammatoires. • Cystéinyl-LT Liquide de lavage bronchoalvéolaire et urine de patients avec hypersensiblité bronchique Syndrome de détresse respiratoire Obstruction pulmomaire chronique Arthrite juvénile Conjonctivites et rhinites LTB 4 Maladies inflammatoires de l’intestin (Crohn). Psoriasis Liquides synoviaux (Arthrite Rhumatoïde)

Leucotriènes et pathologies inflammatoires

Modèles animaux 5 -LO KO L’inflammation péritonéale en réponse au glycogen ou au Zymozan est diminuée. L’inflammation cutanée induite par l’AA est réduite. Les souris 5 -LO KO sont plus sensibles aux infections pulmonaires. La phagocytose de pathogènes par les monocytes-macrophages est diminuée. Les souris 5 -LO KO sont plus résistantes à l’hypotension induite par le PAF. • La FLAP est essentielle à l’activité de la 5 -LO. Le phénotype des souris déficientes en FLAP est donc très similaire aux KO de la 5 -LO.

Les interventions thérapeutiques Inhibiteurs de FLAP. Inhibiteurs de 5 -LO (Zileuton). Antagonistes des récepteurs du LTB 4 et des cystéinyl-leucotriènes (Singulair et Accolate).

LES ACIDES GRAS INSATURÉS OMEGA-3

Métabolisme des acides gras omega-3/omega-6 O COOH O (C 20: 4 n-6) LTA 4 (LTB 4, LTC 4, …) OH O PGG 2 AA 5 -Lipoxygénase (PGE 2, PGI 2, TXA 2…) Cyclooxygénase EPA (C 20: 5 n-3) COOH O O LTA 5 (LTB 5, LTC 5, …) OH PGG 3 (PGE 3, PGI 3, TXA 3…)

Le facteur d’activation des plaquettes (platelet-activating factor ou PAF) Produit par plusieurs types cellulaires. Les plaquettes, leucocytes, cellules endothéliales vasculaires, etc.

PAF: Rôle physiologique Agrégation des plaquette (Agrégation) Activation des leucocytes (Synthèse de leucotriènes) Modulation du système immunitaire Interactions leucocytes/endothélium vasculaire Joue un rôle dans la phase initiale de la réponse inflammatoire : Adhésion des leucocytes aux cellules endothéliales.

Influx des neutrophiles aux sites inflammatoires 1. Margination/Rolling - Sélectines 2. Adhésion Ferme- Intégrines/Superfamille des Ig 3. Transmigration. 4. Chimiotaxie. 5. Phagocytose

Le recrutement des leucocytes aux sites inflammatoires Rolling/Activation Adhesion Transmigration Selectins Integrins/Ig superfamily PECAM-1, others WBC Activation Endothelial Activation Chemoattractants Stimulus Chemotaxis

Interaction leucocytes/endothélium vasculaire Les cellules endothéliales activées par un stimulus inflammatoire produisent le PAF. Le PAF est exposé à leur surface et lie les récepteurs du PAF sur les leucocytes qui roulent sur l’endothélium « rolling » . Transduction du signal par les récepteurs du PAF sur les leucocytes Activation et expression des intégrines Adhésion ferme à l’endothélium vasculaire Transmigation à travers les parois vasculaires et migration vers l’agent chimiotactique (site inflammatoire). L’utilisation d’antagonistes de récepteurs du PAF a permis de démontrer son implication dans les interactions cellulaires: endothélium vs leucocytes plaquettes vs neutrophiles

Platelet-activating factor provides the activation signal for leukocytes adhering to endothelium that expresses P-selectin

Biosynthèse du PAF 1) Deux voies: 2)Remodelage des phospholipides membranaires. 2) Biosynthèse denovo. Dans le contexte d’une réaction inflammatoire la voie principale est le remodelage. En général le PAF n’est pas produit par les cellules; l’activation de celles-ci en déclenche la biosynthèse. Lyso-PAF PAF

Etapes de la biosynthèse du PAF par la voie du remodelage Etape 1. Activation de la phospholipase A 2 cytosolique (c. PLA 2 ) libération d’un acide gras (AA) et d’un lyso-phospholipide (1 -0 -alkyl-2 -lyso-Ptd. Cho ou lyso-PAF). Note : La c. PLA 2 est impliquée dans cette synthèse. En effet les souris déficientes en c. PLA 2 sont incapables de produire du PAF. Cette voie de biosynthèse mène à une production simultanée de PAF et d’eicosanoïdes par les voies 5 -LO et COX. Etape 2. Le lyso-PAF est transformé en PAF par une acétyltransférase agissant en position 2. Il s’agit de l’étape limitante de la biosynthèse du PAF contrôlée par la phosphorylation/ déphosphorylation de l’acétyl-transferase.

Le récepteur du PAF Lie le PAF avec grande affinité. Appartient à la famille des GPCR. Les phospholipides oxidés (HDL/LDL/VLDL) et les lyso-phospholipides (lyso-alkyl-phosphatylcholine) ont une certaine affinité pour le récepteur du PAF. Cette liaison est bloquée par le PAF ou un antagoniste du récepteur. Le PAF est de 100 à 1000 fois plus efficace que le lyso-PAF pour activer le récepteur du PAF.

Le récepteur du PAF Le récepteur semble être couplé à plusieurs types de protéines G (pertussis toxine sensible et insensible) v. Activation des phospholipases C/D. v. Activation des voies MAP kinases. v. Inhibe la formation d’AMP-cyclique. v. Activation de tyrosines kinases. v. Synthèse de médiateurs lipidiques. Chimiotaxie. Explosion oxydative. Mécanismes de désensibilisation/internalisation du récepteur. Phosphorylation de résidus Ser/Thr en position C-terminale du récepteur par des kinases (PKA, PKC, GRK). v. Site de phosphorylation PKC (désensibilisation hétérologue). v. Site de phosphorylation des kinases des GPCRs, les GRKs. (désensibilisation homologue).

L’étude de la relation structure-fonction du récepteur du PAF a permis de déterminer les régions responsables de la liaison du ligand, de la signalisation et de la désensibilisation.

PAF et maladies inflammatoires pulmonaires Présence de PAF (bioactivité) dans les lavages alvéolaires de patients en détresse respiratoire mais pas dans les lavages alvéolaires de sujets sains. Au niveau pulmonaire: -L’accumulation et l’adhésion de plaquettes dans le réseau vasculaire du poumon en réponse à des endotoxines sont bloquées par un antagoniste du PAF. -A l’inverse l’infusion de PAF causera un dépôt massif des plaquettes aux poumons. -Participe au recrutement des neutrophiles. -Participe à l’oedème pulmonaire. -Le PAF augmente l’effets des endotoxines hypotension systémique.

PAF: modèles animaux et conclusion Les souris transgéniques qui surexpriment le récepteur du PAF sont plus sensibles aux chocs endotoxiques. Elles sont protégées par les antagonistes du récepteur du PAF. Conclusion : La littérature suggère un rôle important du PAF dans les chocs endotoxiques et désordres inflammatoires au niveau vasculaire et pulmonaire.

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