Les essais thrapeutiques pourquoi comment pour qui OCTOBRE
Les essais thérapeutiques : pourquoi, comment, pour qui ? OCTOBRE ROSE ACADEMIE LORRAINE DES SCIENCES CERCLE DES AMAZONES Communauté Urbaine du Grand Nancy 23 Octobre 2008 Docteur Elisabeth LUPORSI Centre Alexis Vautrin Centre d’Investigation Clinique de Cancérologie CHU CAV
Les essais thérapeutiques Pourquoi ?
Différents types de recherche Recherche fondamentale : études hors cliniques Recherche clinique : études chez l’homme Recherche translationnelle : études tumeurs Il faut 10 ans de recherche avant que le médicament arrive chez l’homme
Objectifs de la recherche clinique Evitez des traitements lourds inutiles Evitez les récidives Etudier les caractéristiques anatomopathologiques et génétiques des tumeurs identification de facteurs avec risque élevé de métastases
Cancérogénèse Phénomène multi-étapes Beaucoup de facteurs peuvent intervenir Plusieurs mutations sur plusieurs gènes multiplication anormale des cellules du sein, d’abord au stade localisé, puis possibilité d’infiltration de la membrane basale et risque de métastase
Mécanismes complexes mais de mieux en mieux connus
Mécanismes Bloquer la croissance des cellules cancéreuses Affamer la tumeur en détournant le système sanguin Diriger les réactions immunitaires de l’organisme contre les cellules cancéreuses Commander la mort de la cellule : stimuler un phénomène normal (apoptose : mort naturelle des cellules) Reprogrammer une cellule cancéreuse pour la rendre bénigne (exemples en hématologie)
Définition Un essai thérapeutique est une étude contrôlée visant à préciser sur une population sélectionnée et surveillée les effets d’un médicament sur une maladie bien précise
Objectifs des essais cliniques Evaluer scientifiquement un médicament : 3 éléments importants L’efficacité La tolérance La toxicité
Objectif - Ne retirer aucune chance au patient mêmes soins que quand pas d’essai clinique - Véritable spécialité : temps médecin, attachée de recherche clinique
Principe - Soit nouveau médicament - Soit médicament déjà connu mais qui n’a pas encore été utilisé contre ce type de maladie.
Un essai thérapeutique cherche à répondre à 2 questions - Le médicament est-il efficace ? - Comment est-il toléré ?
Principe Etudes de toxicologie Etudes de pharmacologie précliniques è Dose utile è Meilleur mode d’administration è Principales précautions Utilisation chez l’homme : 4 phases
Principe Tous les êtres humains ne réagissent pas de la même façon èConfirmation bonne tolérance èSécurité du médicament . Conditions normales d’utilisation en particulier quand associé à d’autres traitements (risque interaction médicament)
3 grands principes de comparaison - le médicament est-il mieux que rien ? - le médicament est-il mieux qu ’un autre ? - l ’association est-elle mieux qu ’une autre ? de causalité - le résultat observé est-il dû au médicament ? de signification - le résultat observé n ’est-il pas simplement le fait du hasard ?
Principe Développement d’un nouveau médicament - Après une étape d’expérimentation in vitro (activité pharmacologique) et sur l’animal (test de toxicologie) le passage chez l’homme en essai thérapeutique est nécessaire - Il n’est pas éthique d’administrer un traitement dont on ne sait, alors qu’on pourrait le savoir, s’il est le meilleur des traitements disponibles voire même, s’il est efficace et s’il n’est pas nocif CCNE (Comité Consultatif National d’éthique) => devoir d’essai
Nouveaux traitements Thérapeutiques ciblées issues des biotechnologies (anticorps qui s’attaquent directement aux cellules tumorales) Moins d’effets secondaires mais peut être des toxicités nouvelles Agents plus efficaces Essais cliniques : méthodologie et comité de protection des personnes Plus de 120 médicaments en développement Progrès de la biologie moléculaire Meilleure caractérisation de la tumeur 1 er traitement ciblé : hormonothérapie! avancée : faire profiter tout de suite des nouveaux traitements, l’exemple de l’herceptine
Les différentes étapes Phase 0 => pharmacocinétique et pharmacodynamie Phase I => toxicité Phase II => efficacité Phase III => comparaison au standard AMM => autorisation de mise sur le marché Phase IV => pharmacovigilance
Les essais thérapeutiques Pour qui ?
Phase 1 èComportement médicament chez l’homme èPersonnes saines -hors domaine de la cancérologie èEn cancérologie : malades en dehors de toute ressource thérapeutique èLieux de phase I : autorisation particulière è 10 à 15 patients
Phase 2 Modalités optimales d’administration du produit : èEvaluation de l’efficacité et de la toxicité - 60 patients
Phase 3 èComparaison par rapport au traitement standard è 200 -8000 patients AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
Phase 4 - Effets à long terme du traitement - Confirmation bonne tolérance
Les essais thérapeutiques Comment ?
Etude contrôlée Médicament comparé : - à un placebo (pas en cancérologie) - à un médicament d’efficacité connue dit de référence
Tirage au sort (suite) Seul moyen d ’obtenir 2 groupes de patients comparables pour les caractéristiques autres que le traitement étudié. Le tirage au sort permet de porter un jugement de causalité. Le tirage au sort sous entend une répartition aléatoire des caractéristiques des malades et de leur maladie. Le tirage au sort évite un biais de sélection.
Etude randomisée Randomisation : hasard tirage au sort - permet donner des chances égales à chaque participant d’être traité par A ou B - Assurer que les groupes sont comparables - Programmes informatiques indépendants du médecin.
Différents types d’études Etude ouverte : on connaît le traitement administré Etude simple aveugle : le médecin connaît le médicament, pas le patient Etude double aveugle : ni le médecin ni le malade ne connaît le médicament Centre de vigilance, accessible 24 h/24 et 7 j/7 sait exactement qui prend quoi
Conditions Précises Comité de protection des personnes : veille sur le plan éthique Accord explicite du patient Même si accord : patient reste libre de revenir sur l’accord et sortir de l’essai Information donnée et signature d’un consentement éclairé après un délai de réflexion
Accord du patient - Libre - Éclairé - Exprès Temps de médecin passé à expliquer est fondamental rôle du médecin dans la recherche clinique
Encadrement éthique de la Recherche Clinique : cadre strict - Information doit être simple (3/4 h à 1 h) - Consentement éclairé (lecture niveau CM 1) - Encadrement éthique et juridique - Comité de protection des personnes CPP - Essai proposé par un médecin - Il s’agit d’un projet scientifique - Essais multicentriques, multinationaux - Rigueur scientifique
Nombre de sujets nécessaires • Différence de 15 % 800 patients 10 % 2000 patients 8 % 3500 patients 5 % 5200 patients … 8000, 10 000
Nouveaux développements Aller plus vite - efficacité mais bénéfice risque - toxicité
Décision de phase III : « go or no go » décision (Roberts JCO 2003) activité biologique Taux de réponse>20% Taux de réponse<20%, PK favorables, Inhibition cibles significative Phase III modeste Phase III inutile, phase II suffisante Inhibition cibles seule Pas d’activité biologique Retourner en phase I et II Arrêter le développement Phase III si potentielt cytostatique Arrêter le développement toxicité
Survie sans maladie
Conclusion
Recherche Clinique - Coût en temps médecin et de personnel - Différentes spécialités : médecin, - anatomopathologiste, radiologue, informaticien, biomathématicien, statisticien Médicaments issus de nouvelles technologies Moyens financiers à trouver Recherche clinique industrielle mais aussi institutionnelle Recherche translationnelle (marqueurs biologiques) couplée à la recherche clinique Patient partenaire et collaborateur
Nature reviews | Drug discovery www. nature. com 2004 Kola I, Nat Rev Drug Discov 3 : 711 -5
Evolution de l’incidence et de la mortalité en France entre 1980 et 2000 Trétarre B, Guizard AV, Fontaine D, et al. Cancer du sein chez la femme : incidence et mortalité, France 2000. BEH 2004; 44: 209 -10
Evolution de l’incidence des cancers invasifs du sein en fonction de l’âge American Cancer Society, Surveillance Research, 2003
En France (Allemand et coll Bull Cancer 2008 ; 95 (1) : 11 -5) Effet dépistage et effet THS: part respective?
Progrès De la génétique De la biologie moléculaire àComposés inimaginables il y a 10 ans Il faut continuer : le espoirs sont nombreux, mobilisation de tous
Retrouver le plaisir du goût Pour se procurer gratuitement cet ouvrage : Contacter le 01 45 58 76 00 ou demander un exemplaire à gout@bioalliancepharma. com ou le télécharger sur www. bioalliancepharma. com
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