Les essais thrapeutiques chez lhomme Pr Gharbi Med

Les essais thérapeutiques chez l’homme Pr. Gharbi Med. / SEMEP CHU Annaba

Objectifs : ü Décrire un essai clinique. ü Connaître les différents types d’essais qu’on peut réaliser. ü Connaître les biais qu’on peut observer dans ce type d’enquête. ü Apprendre à mener un essai thérapeutique.

I- Introduction : Quelque soit le soin apporté à l’étude in vitro et sur l’animal d’une nouvelle thérapeutique, l’essai sur l’homme fait partie des méthodes scientifiques exigées dans la recherche bio- médicale actuelle.

L’expérimentation sur l’homme pose de nombreux problèmes d’éthique et nécessite des précautions définies notamment lors des déclarations d’Helsinki en 1964, puis de Tokyo en 1975 par l’association médicale sous l’égide de l’OMS : la recherche clinique sur des êtres humains ne peut être entreprise sans le consentement libre du sujet qui doit être informé. Il convient également qu’aucun désavantage ne puise résulter de l’essai pour les sujets qui acceptent d’y participer.

II- Les divers types d’essai thérapeutiques : 1 - L’essai libre ou « ouvert » : pendant longtemps les cliniciens se contentaient d’observer les effets des nouvelles thérapeutiques et de comparer avec leur expérience antérieure. En effet il n’est pas nécessaire de procéder à des essais complexes si l’efficacité d’un traitement évidente et constante ( ex : les antibiotiques ).

Par contre, il est impossible de déceler par la simple observation libre des progrès thérapeutiques de moindre importance. Il est alors nécessaire de comparer scientifiquement les malades recevant le traitement à tester avec un groupe témoin de malades ne recevant pas ce traitement. C’est le principe générale des essais dits « contrôlés » .

2 - Les essais contrôlés : Les malades traités par le nouveau traitement seront ici comparés à un groupe témoin, et l’essentiel que les malades du groupe témoin ne différent pas des malades traités. Aussi on emploi la technique de l’appariement. ( Pour chaque malade traité on trouve un témoin présentant les mêmes caractéristiques : mêmes maladie au même stade d’évolution, même sexe, âge, profession …).

Or la constitution d’un groupe témoin est très difficile ; aussi le tirage au sort ou «randomisation » de random = hasard , est très souvent utilisée.

III- La randomisation : Le tirage au sort des sujets est effectué à partir d’une liste de malades à l’aide d’une « table de nombres au hasard » . Bien entendu cette technique nécessite que l’on soit certain qu’aucun des traitements à comparer n’est inférieur aux autres. Il serait en effet inadmissible , sur le plan éthique, de faire courir un risque à certains patients. La randomisation suppose donc que le meilleur traitement soit inconnu.

De même si en cours d’essai il apparaissait qu’un des deux traitements est nettement supérieur à l’autre, ou que certains malades s’aggravent, il conviendrait de modifier le protocole, dans l’intérêt des malades traités. La randomisation ne permet pas à elle seule une objectivité totale dans l’appréciation des résultats tant de la part du malade que du clinicien.

*La solution consiste à laisser ignorer le traitement institué : Soit au malade seul : c’est l’essai en « simple aveugle » . Soit à la fois au médecin et au malade : c’est l’essai dit en « double aveugle » ou « double insu » .

L’essai en double insu : La conduite de l’essai dépendra de la nature de la maladie 1) La maladie est grave et impose un traitement : Le nouveau médicament sera comparé au médicament considéré comme le plus actif actuellement (produit de référence ) on peut : ü soit traiter un groupe de malades par le produit à tester et traiter l’autre groupe par le produit de référence.

• soit traiter successivement les mêmes malades par les deux médicaments, le malade étant alors son propre témoin. C’est la méthode en « Cross – over » . Elle nécessite que la maladie soit suffisamment stable dans le temps et que l’intervalle entre les deux traitements suffisamment large pour qu’un effet bénéfique du 1 er ne soit attribué à tort au second.

2) Il s’agit d’une maladie bénigne ou de symptômes supportables temporairement pour le Malade. Le médicament est alors comparé à un produit inactif de même présentation : « un placebo » . Ici encore, médicament actif et placebo peuvent être administrés à deux groupes ou successivement aux même patients.

Dans tous les cas les malades seront randomisés, mais on peut également associer l’appariement et la randomisation : l’attribution du traitement actif sera effectué par tirage au sort entre les deux membres de chaque paire.

Les erreurs à éviter dans la construction des groupes ü Comparer l’évolution, chez 2 groupes de malades, le choix du traitement à tester ou l’autre étant fait par le clinicien ( degrés de gravite de la maladie, degrés de confiance que le médecin fait au nouveau traitement ) dans ce cas les groupes ne sont plus identiques. ü Comparer des sujets situés dans deux services hospitaliers ( différents types de recrutement ).

• Répartir les sujets en deux groupes en fonction de critères tel que : jour de consultation, 1ère lettre de leur nom ) d’ou risque d’habitude de vie… • Prendre comme témoin les malades refusant le nouveau traitement ( comportement différent des sujets coopérants ). Au total ces difficultés rendent nécessaire en pratique l’utilisation de la randomisation et de la méthode en « double insu » .

* La durée de l’essai est très variable selon les cas , mais l’utilisation de l’analyse séquentielle permet d’arrêter l’essai dés que le seuil de signification est atteint.

* L’utilisation du placebo : L’interprétation des effets observés peut être très délicate. En effet un tiers des malades sont « soulagés » par l’utilisation d’un produit inactif : ce sont les sujets placebo – sensibles , les autres sont dits placebo – résistants. De même, certains sujets sains peuvent être sensibles à l’utilisation d’un placebo. Les études psychologiques effectuées n’ont pas permis de définir un profil psychologique particulier aux sujets placebo – sensibles. L’appréciation des effets réels d’une drogue nécessitera donc d’éliminer l’effet placebo.

Le déroulement des essais thérapeutiques Très schématiquement , selon une classification d’origine Américaine, l’étude d’un nouveau médicament peut – être divisée en quatre phases. -

Phase I : Celle des 1ère administration du médicament chez l’homme. Elle succède aux essais pharmacologiques et de toxicité réalisées chez l’animal. Cette phase permet l’étude pharmacologique chez l’homme. -absorption - pharmacodynamique -élimination - pharmaco- cinétique -bio – transformation

• Phase II : L’expert clinicien administre alors le médicament à des malades susceptibles d’être améliorer par ce traitement. Le plus souvent il s’agit d’essai libre , le produit étant d’abord donné à petites doses à quelques malades prévenus qu’il reçoivent un nouveau médicament. Les phases I et II sont le plus souvent conduite simultanément.

Phase III: c’est la phase des essais cliniques contrôlés. Ils sont conduits par plusieurs experts indépendants et ils sont soigneusement planifiés. La planification de l’essai : comprendra successivement : 1) La détermination précise des objectifs de l’essai et la détermination des critères d’activité du produit. Ils ne devront en aucun cas être modifiés en cours d’étude. 2) La détermination du type de malade devant entrer des l’essai , ce sont les sujets dits bon « pour l’essai » .

3) La constitution des groupes par randomisation. Il peut arriver qu’il existe chez certains malades facteurs susceptibles d’agir sur l’évolution. On aura alors recours à la création des sous groupes : c’est la stratification. Ce groupes seront équilibrés en nombre de malades ; dans les cas où cela n’est pas possible il existe des techniques dites d’ajustement afin de pallier à ces difficultés.

4) La détermination du nombre de malades : il est habituellement fixé à l’avance de façon à permettre l’utilisation des tests statistiques. On admet généralement que pour un effectif supérieur à 30, la distribution des données biologiques suit une répartition normale. Cette approximation facilite l’analyse statistique ultérieure. Dans le cas de l’utilisation de l’analyse séquentielle , le nombre de sujets n’est pas prédéterminé, mais dépendra des résultats obtenus.

5) Fixation de la durée de l’essai : Elle dépend de la nature de la maladie et du traitement S’il s’agit d’une maladie rare, un seul expert peut ne pas disposer de suffisamment de malades pour terminer l’étude dans des délais raisonnables. Plusieurs experts peuvent alors réunir leurs observations. C’est le principe des essais multicentriques ou coopératifs.

6) L’établissement. De la conduite à tenir à l’égard des abandons de traitement. 7) L’établissement des fiches de recueil des données.

8) La détermination du type d’analyse statistique à utiliser : L’organisation de l’essai dépendra essentiellement de ses objectifs ( très variables ), mais que l’on peut schématiquement grouper autour de deux attitudes principales. C’est la conception de D. Schwartz et coll. Qui distinguent : -L’attitude explicative qui apporte une information sur le plan de la connaissance biologique. - L’attitude programmatique qui se limite à comparer deux traitements dans les conditions où on les administrerait en pratique.

-Selon que l’on choisit une attitude explicative, pragmatique ou mixte, les critères de jugement, les types de malades et les modes de comparaisons peuvent différer.

*Phase IV : L’efficacité du nouveau produit ayant démontrée par les essais contrôlés de la phase III, la phase IV consiste en l’essai libre du traitement sur un plus grand nombre de malades. C’est à ce stade qu’apparaissent parfois des effets secondaires passés inaperçus jusque là. La surveillance du nouveau médicament sera poursuivie à long terme. C’est alors le domaine de la « Pharmaco- Vigilance » .

L’analyse statistique : Les résultats de l’étude étant recueillis, il sera nécessaire de recourir à la méthode statistique pour les analyses. Les tests utilisés varient selon qu’il s’agit de variables qualitatives ou quantitatives : - Les valeurs qualitatives sont traitées en % et comparées par des tests du type de celui du Chi 2. - Les valeurs quantitatives sont généralement analysées par des tests dits paramétriques étudiants : la moyenne, l’écart type et la variance.