Les dmences dgnratives Actualits Carole AZUAR Institut de

Les démences dégénératives : Actualités Carole AZUAR Institut de la Mémoire Pitié Salpêtrière Service Pr Dubois 5 juin 2013

Pourquoi identifier les démences dégénératives? -Isoler les démences non-dégénératives (potentiellement curables) -Différences majeures avec les formes non-dégénératives : -Pronostic et évolution -Facteurs de risque différents (génétique possible) -Traitements spécifiques -Les reconnaître pour les étudier et apporter des solutions futures

Quelles sont les différentes démences ? Non Dégénératives (10 – 30%) D. Vasculaires (9 -20%) Autres (HPN…) Dégénératives (70 – 90%) Maladie d’Alzheimer (70%) DCL 10 -15% DFT 3 -12% Autres (PSP, DCB…)

Quelles sont les différentes démences ? Non Dégénératives (10 – 30%) D. Vasculaires (9 -20%) Autres (HPN…) Dégénératives (70 – 90%) Maladie d’Alzheimer (70%) DCL 10 -15% DFT 3 -12% Autres (PSP, DCB…)

La Maladie d’Alzheimer: enjeu de santé publique Scénario explosif en 2004 856 662 en 2020 1 276 147 en 2040 2 156 618

La Maladie d’Alzheimer: enjeu de santé publique Scénario explosif en 2004 856 662 en 2020 1 276 147 Quels sont les coupables ? en 2040 2 156 618

La Maladie d’Alzheimer: enjeu de santé publique Scénario explosif en 2004 856 662 Plaque sénile: Protéine amyloïde en 2020 1 276 147 en 2040 2 156 618 Dégénérescence neurofibrillaire: Protéine Tau

La Maladie d’Alzheimer: progression Début (Phase pré-démentielle) Régions temporales internes (cx entorhinal, périrhinal, hippocampes) Trouble du stockage (consolidation) en mémoire épisodique

La Maladie d’Alzheimer: progression Début (Phase pré-démentielle) Régions temporales internes (cx entorhinal, périrhinal, hippocampes) Trouble du stockage (consolidation) en mémoire épisodique Phase d’état (Démentielle) Régions associatives polymodales (cx préfrontal, temporal sup, pariétal inf) -Syndrome dysexécutif (frontal), -Atteinte instrumentale (rétro-rolandique) -Myoclonies, épilepsie, synd. Extra-P

La Maladie d’Alzheimer: décalage au diagnostic Jack et al, 2010

Un nouvel enjeu: vers un diagnostic positif précoce Jusqu’à présent: -Dg d’exclusion à la phase démentielle (MMS 19) -Sur critères du DSM ou NINCDS-ADRDA -Sans prendre en compte le phénotype clinique spécifique du trouble de mémoire -Spécificité diagnostique: 23 à 88% (sur analyses post-mortem)

Un nouvel enjeu: vers un diagnostic positif précoce Jusqu’à présent: -Dg d’exclusion à la phase démentielle (MMS 19) -Sur critères du DSM ou NINCDS-ADRDA -Sans prendre en compte le phénotype clinique spécifique du trouble de mémoire -Spécificité diagnostique: 23 à 88% (sur analyses post-mortem) Dubois et al, Lancet Neurol 2010

Un nouvel enjeu: vers un diagnostic positif précoce Critère principal: • Marqueur cognitif: -Atteinte phénotypique temporale médiale ( mémoire épisodique, consolidation) Critères secondaires (1/4): • Marqueur génétique (présence d’une mutation) • Marqueur d’imagerie anatomique -Atrophie temporale interne sur l’imagerie anatomique • Marqueur fonctionnel -Anomalie des cortex temporaux et pariétaux (PET ou SPECT) • Marqueur biologique -Profil spécifique des biomarqueurs du LCR

Un nouvel enjeu: vers un diagnostic positif précoce A la recherche d’une atteinte de la mémoire épisodique = Capacité à créer un souvenir à partir d’un événement vécu Et à rappeler ce souvenir grâce au contexte d’acquisition (lieu, moment, émotion) ENCODAGE « Préparation » CONSOLIDATION « Enregistrement » CŒUR DU SYSTEME RAPPEL « Restitution »

Un nouvel enjeu: vers un diagnostic positif précoce DEFICIT DE CONSOLIDATION = LESIONS TEMPORALES MEDIALES MALADIE D’ALZHEIMER SYNDROME DYSEXECUTIF (trouble de l’encodage ou du rappel) = DYSFONCTION FRONTALE DEPRESSION, ANXIETE, SAS, PSYCHOTROPES…

Diagnostiquer une atteinte épisodique Grâce aux tests de Rappel Indicé avec délai • RL-RI-16 items (Grober et Buschke, 1988) • California Verbal Learning Test (CVLT, Delis et al. , 1988) Discriminent les patients MA vs. Controls > 90% (Welch et al. , 1991)

Diagnostiquer une atteinte épisodique Grâce aux tests de Rappel Indicé avec délai • RL-RI-16 items (Grober et Buschke, 1988) • California Verbal Learning Test (CVLT, Delis et al. , 1988) Discriminent les patients MA vs. Controls > 90% (Welch et al. , 1991) Pattern typique d’une atteinte temporale interne: -déficit de performance au rappel libre différé -pas d’amélioration significative par l’indiçage -présence d’intrusions -présence de fausses reconnaissances -apprentissage pauvre entre les trois essais de rappels

Diagnostiquer une atteinte épisodique Grâce aux tests de Rappel Indicé avec délai • RL-RI-16 items (Grober et Buschke, 1988) • California Verbal Learning Test (CVLT, Delis et al. , 1988) Discriminent les patients MA vs. Controls > 90% (Welch et al. , 1991) Pattern typique d’une atteinte temporale interne: -déficit de performance au rappel libre différé -pas d’amélioration significative par l’indiçage -présence d’intrusions -présence de fausses reconnaissances -apprentissage pauvre entre les trois essais de rappels RL < 17/48 RI < 40/48 Sensibilité indiçage < 71%

Critères secondaires: imagerie anatomique IRM encéphalique: T 1 avec coupes perpendiculaires au grand axe de l’hippocampe T 1 acquises dans les 3 plans (axial, coronal et saggital) T 2 / T 2 FLAIR: axiales et/ou coronales T 2* (écho de gradient) A B 2 3 4 C 1 D E F Entorhinal cortex

Critères secondaires: imagerie anatomique Analyse visuelle de l’atrophie: Echelle de Scheltens et al, JNNP, 1992

Critères secondaires: imagerie anatomique

Critères secondaires: imagerie fonctionnelle SPECT 99 m. Tc-HMPa. O / PET FDG Diminution bilatérale de la perfusion ou du métabolisme dans les cortex temporaux et pariétaux

Critères secondaires: biomarqueurs du LCR Profil spécifique: -A β 42 diminuée -Tau et P-Tau augmentées Number of studies Number of subjects Mean Sensitivity Mean Specificity CSF Abeta CSF Tau CSF P-Tau 13 36 11 600 AD vs 450 Controls 2500 AD vs 1400 Controls 800 AD vs 370 Controls 86 % 80 % 81 % 90 % 92 % 90 % (Sjogren et al. , 2001; Buerger et al. , 2002; Riemenschneider et al. , 2002; Blennow et Hampel, 2003; Hampel et al. , 2004; Stefani et al. , 2005; Ibach et al. , 2006)

Critères secondaires: biomarqueurs du LCR MA vs T P-Tau/Aβ 42 (Tapiola 2009) MA vs DFT (Bian 2008) Tau/A 42 sensibilité spécificité 91. 6 % 85. 7 % 78. 9% 96. 6% Intérêt pour le pronostic: -valeurs extrêmes des biomarqueurs = -progression rapide du déficit cognitif -pas de réponse aux traitements -mortalité supérieure -valeurs élevées de P-Tau = -atrophie hippocampique plus importante (Hampel et al, 2005; Henneman et al, 2009; Wallin et al, 2010, ; Fjell et al. , 2010)

Diagnostic en fonction des nouveaux critères Proposition d’un arbre diagnostic décisionnel Évaluation cognitive IRM encéphalique mémoire épisodique avec RL-RI et différé Autres fonctions cognitives Éliminer une autre pathologie Évaluation qualitative de l’atrophie temporale interne Atypie Scinti de perfusion Et / ou Biomarqueurs du LCR Phase d’annonce diagnostique

Thérapeutique Traitement des symptômes • Anticholinestérasiques MA forme légère à modérée (extension à sévère) Aricept* (donepezil) Exelon* (rivastigmine) Reminyl* (galantamine) • Antagoniste des récepteurs glutamatergiques MA modérément sévère à sévère (MMS<19) Ebixa* (mémantine)

Thérapeutique: effet réel ? Méta-analyse Cochrane Library (13 études double aveugle vs placebo; follow-up: 12 mois): Bénéfice modéré (2. 7 points ADAS-Cog/ 70) Aucune différence entre les molécules National Institute of Clinical Excellence (NICE) Étude AD 2000 (Lancet, 2004) : Pas de bénéfice socio-économique Mais efficace sur la cognition:

Thérapeutique: effet réel ? Méta-analyse Cochrane Library (13 études double aveugle vs placebo; follow-up: 12 mois): Bénéfice modéré (2. 7 points ADAS-Cog/ 70) Aucune différence entre les molécules National Institute of Clinical Excellence (NICE) Etude AD 2000 (Lancet, 2004) : Pas de bénéfice socio-économique Mais efficace sur la cognition: Intérêt chez les patients sévères ?

Thérapeutique: effet réel ? Étude DOMINO (NEJM 2012) Intérêt à continuer tts et à associer Donezepil et Mémantine chez patients MA évolués? -295 patients, MMS 5 -13 -déjà sous Donezepil 10 mg (depuis au moins 3 mois) -double aveugle sur 52 semaines -4 configurations: -placebo. X 2 -donezepil + placebo -placebo + mémantine -donezepil + mémantine -critères primaires: MMS et ADL -critères secondaires: NPI et qualité de vie

Thérapeutique: effet réel ? -Un seul traitement / placebo -MMS: Donezepil 1. 9 p<0. 001 Mémantine 1. 2 p<0. 001 -ADL Donezepil 3 p<0. 001 Mémantine 1. 5 p=0. 02 -NPI Donezepil non significatif Mémantine 4 p=0. 002 -Les 2 traitements (donezepil + mémantine) /placebo: MMS 0. 8 NS ADL 0. 5 NS NPI 5 * -Bonne tolérance (pas de diff significative/placebo)

Thérapeutique: effet réel ? -Un seul traitement / placebo -MMS: Donezepil 1. 9 p<0. 001 Mémantine 1. 2 p<0. 001 -ADL Donezepil 3 p<0. 001 Mémantine 1. 5 p=0. 02 -Bénéfice d’un traitement / rien -Mémantine pour comportement -Bithérapie ++ pour comportement -NPI Donezepil non significatif Mémantine 4 p=0. 002 -Les 2 traitements (donezepil + mémantine) /placebo: MMS 0. 8 NS ADL 0. 5 NS NPI 5 * -Bonne tolérance (pas de diff significative/placebo)

Thérapeutiques du futur - Anti-Amyloides: • Inhibiteur des sécrétases beta et gamma • Activateur de l ’alpha-sécrétase • Immunothérapie ( « vaccin anti-amyloïde » ) - Inhibiteur phosphorylation de la protéine tau : • Bloquer la formation des dégénérescences neuro-fibrillaires (GSK 3ß) -Anti-inflammatoires non stéroïdiens/ inhibiteur Cox 2: - Bloquer l ’effet inflammatoire pathogène dans la formation des PS - Autres • Anti-oxydants: selegiline, vit. E • Prévention du risque cérébro-vasculaire (Statines) • Vitamines du groupe B

MERCI DE VOTRE ATTENTION