Les champignons moississures dermatophytes levures Pneumocystis jiroveci Sont

Les champignons moississures, dermatophytes, levures, Pneumocystis jiroveci Sont des eucaryotes Partagent la plupart des voies métaboliques fondamentales avec les eucaryotes supérieurs Bactéries Procaryotes Mammifères/végétaux Champignons Eucaryotes Manque de cibles spécifiques

• Paroi cellulaire • membrane plasmatique • cytoplasme : noyau, appareil de golgi, réticulum endoplasmique, mitochondries, corps lipidiques, vacuoles

Paroi cellulaire fongique mannoproteins 1, 3 1, 6 glucans PPL bilayer 1, 3 glucan synthase chitin ergosterol

Cibles antifongiques Paroi cellulaire glucanes Chitine Mannoprotéines Membrane plasmatique Cytoplasme Noyau ADN 5 classes d ’antifongiques Echinocandines : caspofungine Antibiotiques polyènes : Amphotéricine B dérivés azolés: kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole allylamines : terbinafine Griseofulvine Fluoropyrimidines : 5 -fluorocytosine

Cibles antifongiques Paroi cellulaire glucanes Chitine Mannoprotéines Membrane plasmatique Cytoplasme Noyau ADN 5 classes d ’antifongiques Echinocandines : caspofungine Antibiotiques polyènes : Amphotéricine B dérivés azolés: kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole allylamines : terbinafine Griseofulvine Fluoropyrimidines : 5 -fluorocytosine

Définitions • Antifongiques topiques • Antifongiques systémiques

Définitions • Antifongiques topiques actifs in situ, par contact, non absorbés par le tube digestif après prise orale

Antifongiques topiques: Exceptions à cette définition: • terbinafine (Lamisil*) voie orale • griséofulvine (Griséfuline*) voie orale =Antifongiques « systémiques » à action « topique » : absorption digestive, passa plasmatique et concentration dans les cellules kératinisées superficielles

Définitions • Antifongiques topiques: actifs in situ, par contact, non absorbés par le tube digestif après prise orale • Antifongiques systémiques: absorbés par voie orale ou par voie IV avec diffusion au niveau du foyer infectieux

Développement commerciale des antifongiques 1950 Griseofulvin 2000 Caspofungin iv Voriconazole iv po 1960 Amphotéricin B Miconazole Clotrimazole Flucytosine 1980 Kétoconazole (po) 2005 Posaconazole (po) 1990 Fluconazole iv po Itraconazole Terbinafine formulations lipidiques Am. B Micafungin Anidulafungin Ravuconazole Sordarins. . .

Antifongiques systémiques

Alternariose Mycose Indéterminée Fusariose Histoplasmose Pneumocystose Cryptococcose Zygomycose Candidose Aspergillose

Cibles antifongiques Paroi cellulaire glucanes Chitine Mannoprotéines Membrane plasmatique Cytoplasme Noyau ADN 5 classes d ’antifongiques Echinocandines : caspofungine Antibiotiques polyènes : Amphotéricine B dérivés azolés: kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole allylamines : terbinafine Griseofulvine Fluoropyrimidines : 5 -fluorocytosine

3 Cibles antifongiques Paroi cellulaire 4 classes d ’antifongiques Echinocandines : caspofungine Antibiotiques polyènes : Membrane plasmatique Noyau ADN Amphotéricine B dérivés azolés: kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole allylamines : terbinafine Griseofulvine Fluoropyrimidines : 5 -fluorocytosine

Spectre d’activité des antifongiques in vitro Espèce azolés Am. B 5 FC CAS FLU ITR VOR POS Candida spp. Cryptococcus neoformans Aspergillus spp. Pneumocystis spp. Hyalohyphomycètes Phaeohyphomycètes Zygomycètes Champ. dimorphiques Ostrosky-Zeichner et al. , AAC 2003; Torre et al. , Lancet 2005; Pfaller et al. , Diagn Microbiol Inf Dis 2004

Mécanismes d ’action des Antifongiques systémiques

La membrane plasmatique est une cible essentielle des antifongiques Dans la membrane, les lipides et parmi les lipides les stérols. . .

Ergostérol majeur de la membrane plasmatique fongique : à l ’exception de Pneumocystis jiroveci structure différente de celle du cholestérol

Cible : membrane plasmatique I. Amphotéricine B (Am. B) • Antibiotique de la famille des macrolides polyéniques • Fermentation d ’une souche de Streptomyces

(Am. B) Canaux transmembranaires • Am. B se lie fortement à l’ergostérol Interaction liaisons de type Van der Waals

(Am. B) Canaux transmembranaires • Am. B se lie fortement à l’ergostérol Interaction liaisons de type Van der Waals

conséquences interaction Am. B-ergostérol Lyse cellulaire fuite massive potassium, entrée sodium œdème cellulaire dysfonctionnement cellulaire, cytolyse De plus, les anomalies membranaires induites diminuent l’adhésion des cellules entre elles et aux cellules endothéliales

l ’Am. B a une activité fongicide vis-à-vis de la plupart des cellules fongiques sauf P. jiroveci • Spectre d ’activité : Large levures, champignons filamenteux et dimorphiques • Résistance Am. B : rare souches résistantes : modification qualitative ou quantitative en stérols peu d ’études sur la base génétique de la résistance aux polyènes

Amphotéricine B - Candida spp. POINTS FORTS • Activité in vitro importante – CMI : [0, 02 - 2 µg/ml] – CMI 1 µg/ml 1% Candida spp. isolées des hémocultures • Activité fongicide • Candida sp. : absence de résistance intrinsèque – résistance primaire ou CMI élevée 1 µg/ml – Résistance secondaire exceptionnelle Kontoyiannis &Levis, Lancet 2002; Groll et al. , 2001 pharmacotherapy Patterson, Lancet 2005; Nguyen et al. , JID 1998; Clancy et al. , AAC 1999

Amphotéricine B - Candida spp. POINTS FORTS • Activité in vitro importante • Activité fongicide – concentration-dépendante, augmente directement avec la C° Am. B au site d ’infection – effet post antifongique activité persiste après chute C° < C° fongicide • Candida sp. : absence de résistance intrinsèque – résistance primaire ou CMI élevée 1 µg/ml – Résistance secondaire exceptionnelle Kontoyiannis &Levis, Lancet 2002; Groll et al. , 2001 pharmacotherapy Patterson, Lancet 2005; Nguyen et al. , JID 1998; Clancy et al. , AAC 1999

Amphotéricine B - Candida spp. POINTS FORTS • Activité in vitro importante • Activité fongicide • Candida sp. : absence de résistance intrinsèque – résistance primaire ou CMI élevée 1 µg/ml C. krusei, C. glabrata, C. lusitaniae, C. guillermondi, C. rugosa, C. lipolytica C. tropicalis, C. albicans – Résistance secondaire exceptionnelle Kontoyiannis &Levis, Lancet 2002; Groll et al. , 2001 pharmacotherapy Patterson, Lancet 2005; Nguyen et al. , JID 1998; Clancy et al. , AAC 1999

Amphotéricine B - Aspergillus spp. • Résistance secondaire n’a pas été détectée * – isolats résistants ont été obtenus au laboratoire ** • Résistance primaire a été observée en clinique et in vitro *** – A. terreus, A. nidulans, – A. flavus * Moosa et al. , JAC 2002; Dannaoui et al. , J Med Microbial, 2004 ** Manavathu et al. , JAC 1998; *** Kontoyiannis & Levis, Lancet 2002; Clancy et al. , AAC 1999; Lass-Florl et al. , JAC, 1998,

Données de Pharmacocinétique

Données de Pharmacocinétique • Absorption digestive faible < 5% +++ • Administration voie intraveineuse (1 mg/kg) taux sériques (dose, fréquence et vitesse de perf) - 2 à 4 µg/ml : fin de perfusion - 1 à 2 µg/ml : après 24 h - 0. 25 µg/ml : X jours

Données de Pharmacocinétique • Absorption digestive faible < 5% +++ • Administration voie intraveineuse (1 mg/kg) taux sériques (dose, fréquence et vitesse de perf) - 2 à 4 µg/ml : fin de perfusion - 1 à 2 µg/ml : après 24 h - 0. 25 µg/ml : X jours Forte liaison aux protéines sériques >95% lipoprotéines C° tissulaires Am. B se concentre surtout dans le foie, moindre degré dans la rate, les poumons et les reins. Faible pénétration LCR et cerveau : 2 à 4% Excrétion urinaire et biliaire < 25% Pas de métabolites identifiés

demi-vie plasmatique : 24 à 48 h excrétion lente et non exponentielle avec relargage à partir des tissus pendant plusieurs semaines Répartition de l ’activité de l ’Am. B après injection IV 10% Plasma 5% Elimination rénale 20% Elimination bile 65% stockés dans les tissus

Toxicité sélective de l ’Am. B ? • Affinité Am. B ergostérol > cholestérol

Toxicité sélective de l ’Am. B ? • Affinité Am. B ergostérol > cholestérol • Am. B peut se fixer de façon non spécifique aux phospholipides cholestérol : favoriserait l ’insertion de l ’Am. B dans la membrane en modifiant la structure physique des phospholipides membranaires Effet permissif cholestérol Toxicité rénale de l ’Am. B (modèle de cellules tubulaires rénales en culture, Joly V. , 1992, J Inf Dis)

Toxicité de l ’Am. B injectable : Fungizone® Am. B-desoxycholate Complication majeure du traitement Toxicité rénale (interrompre le traitement) Atteinte glomérulaire (réduite par les liposomes) et tubulaire En générale réversible Toxicité extrarénale • Fréquente (50% des patients) : Fièvre, frissons pendant la perfusion ou pendant les heures qui suivent • Diminution de 20 à 30% de l ’hématocrite (complication tardive) • Pulmonaire rapportée

Am. B vectorisée Améliorer index thérapeutique Augmenter sélectivité anticellulaire Am. B - Transfert sélectif Am. B vers cellules fongiques - Réduction quantité Am. B libre responsable effet toxique Am. B désoxycholate : 3 formes forme monomérique peu toxique activité AF formes polymérique et oligomérique toxicité de la molécule équilibre entre ces formes dépend du solvant Am. B lipophile : solubilisation milieu lipidique favorise proportion de molécules monomériques

Il existe 3 formulations lipidiques d’Am. B Nom posologie Composition Forme taille %Am. B mole C max µg/ml ASC vs Fungizone ® Désoxycholate Micelles <20 nm 34 1 ± 0, 5 - NSPC/Cho /DSPG vésicules 10 60 -80 nm Rubans 35 1, 6 - 11 µm 23 ± 10 Supérieure 2 ± 0, 8 Inférieure 0, 6 mg/kg Am. Bisome® 3 mg/kg Abelcet ® (ABLC) 5 mg/kg Amphocil ® ABCD DMPC /DMPG Cholestéryl sulfate Disques 122 nm 50 Identique

Lipid Amphotericin B Formulations Abelcet ® ABLC Ribbon-like particles Carrier lipids: DMPC, DMPG Particle size (µm): 1. 6 -11 Amphotec ® ABCD Disk-like particles Carrier lipids: Cholesteryl sulfate Particle size (µm): 0. 12 -0. 14 DMPC-Dimyristoyl phospitidylcholine HSPC-Hydrogenated soy phosphatidylcholine DMPG- Dimyristoyl phospitidylcglycerol DSPG-Distearoyl phosphitidylcholine Ambisome ® L-AMB Unilaminar liposome Carrier lipids: HSPC, DSPG, cholesterol Particle size (µm) : 0. 08

Cible : membrane plasmatique II. Les azolés inhibiteurs de la voie de synthèse de l ’ergostérol

voie de synthèse de l ’ergostérol Thiocarbamates C 14 -demethylase enzyme P 450 -dépendante

voie de synthèse de l ’ergostérol Thiocarbamates Lanostérol Azolés C 14 -demethylase enzyme P 450 -dépendante

2 familles Azolés structure du noyau azole imidazolés : miconazole, ketoconazole triazolés : fluconazole, itraconazole, voriconazole

2 familles Azolés déplétion ergostérol accumulation stérols aberrants méthylés Lanostérol 14 -déméthyl -lanostérol Activité fongistatique Altération de la structure et des fonctions membrane plasmatique (transports nutritionnels et la synthèse de chitine)

Les azolés ont des structures chimiques très différentes conséquence 1 hétérogénéité vis-à-vis de la spécificité de l ’interaction avec les enzymes de la biosynthèse de l ’ergostérol Imidazolés : inhibent X enzymes cytochrome P-450 dépendant et la voie de synthèse des lipides voriconazole : inhibition enzymes en amont de la C 14 -déméthylase Itraconazole : inhibition 3 -kétoréductase

Les azolés ont des structures chimiques très différentes conséquence 1 hétérogénéité vis-à-vis de la spécificité de l ’interaction avec les enzymes de la biosynthèse de l ’ergostérol Imidazolés : inhibent X enzymes cytochrome P-450 dépendant et la voie de synthèse des lipides voriconazole : inhibition enzymes en amont de la C 14 -déméthylase Itraconazole : inhibition 3 -kétoréductase Conséquence 2 spectre antifongique différent +++ • fluconazole : spectre étroit levures : Candida et Cryptococcus neoformans • kétoconazole, itraconazole, voriconazole : spectre large levures, champignons filamenteux : Aspergillus, Scedosporum, Fusarium quelques champignons dimorphiques tropicaux

Conséquence 3 propriétés pharmocinétiques différentes Propriété Biodisponibilité par voie orale Liaisons aux protéines demi-vie d ’élimination diffusion viscérale diffusion LCR élimination urinaire sous forme active itraconazole fluconazole voriconazole 70% > 80% 96% > 99% 24 -42 h ++ + <1% 11% 22 -31 h +++ 80% 6 h-9 h +++ < 1%

Profils de sensibilité des différentes espèces de Candida * ** * Fluco : S < 8 µg/ml SDD : 16 -32 µg/ml R> 64 µg/ml **Itra : S < 0, 125 µg/ml SDD : 0, 25 µg/ml R> 0, 5 µg/ml Pfaller et coll. , Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 30: 121 -129 Pfaller et coll. , AAC 2002; 46: 3518 -3521

Activité in vitro du voriconazole NCCLS, M 27 -A 2 C. albicans C. parapsilosis C. kefyr C. tropicalis C. glabrata C. krusei C. lusitaniae MIC 90 0. 015 -0. 5 0. 015 -0. 125 0. 015 0. 03 -16 0. 25 -4 0. 25 -2 0. 5 Très actif contre C. albicans Vorico CMIs proches des CMI du fluco et Itra et tendent à être + élevées pr les isolats CMIs très élevées au fluco Seuil n’est pas encore établi (1 µg/ml ? ? ) Matar et al. AAC 2003; 47: 1647; Chryssanthou et al. JCM 2002; 40: 3841; Laverdiere et al. JAC 2002; 50: 119; Pelletier et al. J Med Microbiol 2002; 51: 479; Pfaller et al. DMID 1999; 35: 19; Uzun et al. DMID 2000; 38: 101

Voriconazole : activité in vitro vis-à-vis de Candida spp. * S = (CMI 90)<4 µg/ml R = (CMI 90)>8 µg/ml Activité > itraconazole = fluconazole >94% C. krusei (R fluco ) sensible au vorico +++ • Souches Fluco S (CMI 90 < 8 µg/ml) – CMI vorico < 0. 25 µg/ml 90 • Souches Fluco DDS (CMI 90 12 -32 µg/ml) – CMI vorico < 0. 5 -1 90 • Souches Fluco R (CMI 90 > 64 µg/ml) – CMI vorico > 8 µg/ml 90 Jeu et al. , : Clinical therapeutics, 2003

Mécanismes de Résistances des levures aux azolés et Am. B

voie de biosynthèse de l ’ergostérol

Mécanismes de Résistance aux azolés 1) mutation du gène ERG 11 C 14 -déméthylase mutations ponctuelles (4 bien identifiés) 132 : Tyr His 405 : Phe Ser 464 : Gly Ser 467 : Arg Lys réduction affinité pour les azoles modification conformation de la protéine au niveau de l ’hème

Mécanismes de Résistance aux azolés 1) mutation du gène ERG 11 C 14 -déméthylase mutations ponctuelles (4 bien identifiés) 132 : Tyr His 405 : Phe Ser 464 : Gly Ser 467 : Arg Lys réduction affinité pour les azoles modification conformation de la protéine au niveau de l ’hème résistance intrinsèque C. krusei R certaines souches C. albicans

Mécanismes de Résistance aux azolés 2) Surexpression du gène ERG 11 Surproduction C 14 -déméthylase corrélation ARNm - mutation au niveau du promoteur du gène - duplication de gène Résistance partielle C. albicans, C. glabrata

Mécanismes de Résistance aux azolés 3) Phénomène d ’efflux Elimination des azolés dérégulation expression gènes transporteurs membranaires - pompes de type ABC proteines ATP-binding cassette CDR (CDR 1 et CDR 2) C. albicans, C. dublinensis, C. glabrata et A. fumigatus résistance à tous les azolés +++ Résistances X

Mécanismes de Résistance aux azolés 3) Phénomène d ’efflux Elimination des azolés dérégulation expression gènes transporteurs membranaires - pompes de type ABC proteines ATP-binding cassette CDR (CDR 1 et CDR 2) C. albicans, C. dublinensis, C. glabrata et A. fumigatus résistance à tous les azolés +++ Résistances X - pompe types MT : famille des facilitateurs membranaires MDR spécifique de la résistance au fluconazole+++ C. glabrata et C. krusei

Mécanismes de Résistance aux azolés 4) Mutation gène ERG 3 delta 5, 6 désaturase altération de la composition en stérols paroi membranaire accumulation de stérols méthylés qui peuvent remplacer l ’ergostérol résistance couplée à la résistance à l ’Am. B

Absence d’émergence de résistance en 10 ans Poin fort fluconazole. . . CMI 8 µg/ml % souches sensibles 6082 isolats - hémocultures - 32 pays Pfaller et al. , CMI 2004

CMI 8 µg/ml % souches sensibles Epidémiologie de la sensibilité Point fort fluconazole … Pfaller et al. , CMI 2004

Cible : Noyau 5 -Fluorocytosine 5 -FC (Ancotil®) • Base pyrimique analogue structural de la cytosine • soluble dans l’eau et stable • commercialisée en 1967

5 -Fluorocytosine 5 -FC (Ancotil®) Activité fongicide spectre antifongique Candida, Cryptococcus neoformans espèce sensible : CMI < 4µg/ml 5 -FC Cytosine perméase 5 -FC Cytosine désaminase 5 -F-Uracile 5 -FUTP 5 -Fd. UMP ARNm Synthése protéique Synthése ADN

Résistance à la 5 -Fluorocytosine 5 -FC • Candida, Cryptococcus neoformans CMI>16 µg/ml résistance primaire résistance secondaire Essentiellement mutations gènes codent enzymes pénétration intracellulaire 5 -FC 5 -FU Multiplicité de possibilités offertes à la cellules pour devenir résistante à la 5 -FC Vérifier la sensibilité des souches !! Ne jamais utiliser en monothérapie !! R 5 -FC Cytosine perméase 5 -FC Cytosine désaminase RR R 5 -F-Uracile 5 -FUTP 5 -Fd. UMP ARNm Synthése protéique Synthése ADN

5 -FC : données de pharmacocinétique • Biodisponibilité par voie orale >80% • Faible liaison aux protéines plasmatiques : 4% • Taux sériques : 25 à 50 mg/l • demi-vie d ’élimination : 3 - 6 heures • élimination urinaire substance active : > 75% • C° dans le LCR > 75% Toxicité médullaire et hépatique : dose dépendante 5 -FC 5 -FU par des désaminases d ’origine bactérienne !! Dosage plasmatique : taux sériques toxiques > 100 mg/l

Cible : Paroi fongique Echinocandines : lipopeptide semi-synthétique Inhibition non compétitive de la B(1, 3)-D glucane synthase Enzyme absente chez certaines espèces fongiques Cryptococcus neoformans, Trichosporon Mucor, Rhizopus, Fusarium sp modification cytologique et ultrastucturale de la cellule fongique cellules fragilisées lyse cellulaire activité fongicide

Cancidas® MSD • Hydrosoluble disponible IV Adulte : 50 mg/j-70 mg/j Trois échinocandines Cancidas ® (caspofungin) Micafungin (FK 463) Anidulafungin (VER 002) • Spectre : Candida, Aspergillus, champignons dimorphiques Pneumocystis jiroveci (Kystes) • Pas de résistance croisée avec les autres antifongiques

Caspofungine : Activité in vitro remarquable sur les différentes espèces de Candida • CMI : [ 0, 004 - 0, 015 µg/ml] – plus basses que celles de l’amphotéricine B et du fluconazole • Activité fongicide • SANS activité fongicide – Candida albicans – Candida tropicalis – Candida kefyr incluant espèces R fluconazole – Candida glabrata – Candida krusei - Candida parapsilosis - Candida guillermondi - Candida lusitaniae Denning D. , lancet 2003

Caspofungin et Formulations lipidiques de l ’amphtéricine B activité in vitro et in vivo sur les biofilms de Candida albicans Kuhn et al. , AAC 2002; Schinabeck et al. , AAC 2004

Antifongiques et Activités in vitro chez Candida spp. 4 classes Amb 5 FC échinocandines Fongicide Am. B 5 FC CAS azolés Fongistatique FLU ITR VOR POS Candida albicans Candida glabrata v Candida parapsilosis Candida tropicalis Candida krusei Candida lusitaniae Ostrosky-Zeichner et al. , AAC 2003; Torre et al. , Lancet 2005; Pfaller et al. , Diagn Microbiol Inf Dis 2004

Spectre d’activité des antifongiques in vitro Espèce azolés Am. B 5 FC CAS FLU ITR VOR POS Candida spp. Cryptococcus neoformans Aspergillus spp. Pneumocystis spp. Hyalohyphomycètes Phaeohyphomycètes Zygomycètes Champ. dimorphiques Ostrosky-Zeichner et al. , AAC 2003; Torre et al. , Lancet 2005; Pfaller et al. , Diagn Microbiol Inf Dis 2004

Indications des Antifongiques en France * IR ou IR sous Am. B ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards

Indications des Antifongiques en France * IR ou IR sous Am. B ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards

Indications des Antifongiques en France * IR ou IR sous Am. B ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards

Indications des Antifongiques en France * IR ou IR sous Am. B ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards

Voriconazole remarquable anti- Aspergillus spp. • Activité in vitro importante : CMI [0, 01 - 2 µg/ml] 95% souches Aspergillus sp. CMI 90 < 1 µg/ml A. fumigatus, A. flavus, A. nidulans et A. terreus Exception : A. ustus • Activité fongicide Jeu et al. , Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004 ; Espinel-Ingroff A. et al. , JCM 2001; Diekema et al. , JCM 2003; Pavie et al. , JCM 2005

Voriconazole remarquable anti- Aspergillus spp. • Activité in vitro importante : CMI [0, 01 - 2 µg/ml] 95% souches Aspergillus sp. CMI 90 < 1 µg/ml A. fumigatus, A. flavus, A. nidulans et A. terreus Exception : A. ustus • Activité fongicide Jeu et al. , Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004 ; Espinel-Ingroff A. et al. , JCM 2001; Diekema et al. , JCM 2003; Pavie et al. , JCM 2005

CMI 90 In vitro : Activité supérieure à l ’Am. B Diekema et al. , JCM 2003; Jeu et al. , Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004 , Espinel. Ingroff A. et al. , JCM 2001

CMF 90 In vitro : Activité supérieure à l ’Am. B CM Fongicide Diekema et al. , JCM 2003; Jeu et al. , Clinical therapeutics, 2003; Espinel-Ingroff A. et al. , JCM 2001

Indications des Antifongiques en France Hyalohyphomycoses Zygomycoses Phaeohyphomycoses * IR ou IR sous Am. B ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards

Mycoses à champignons filamenteux et transplantation Zygomycoses Hyalohyphomycoses Fusarium sp. S. apiospermum Paecilomyces sp. Phaeohyphomycoses CH Noires Alternaria sp. Cladosporium sp. Mucor sp. Rhizopus sp. Absdia sp. Aspergilloses Husain et al. , Transplantation 2003

Filamenteux difficiles à traiter • Difficiles à diagnostiquer et à identifier • amphotéricine B • dérivés triazolés – posaconazole : • activité prometteuse sur les zygomycoses +++ • variable sur Fusarium spp. et les dématiés – voriconazole • pas d ’activité sur les zygomycètes +++ • activité variable selon les espèces pour les autres champignons Diekema et al. , JCM 2003; Jeu et al. , Clinical therapeutics, 2003; Torres et al, Lancet Inf Dis 2005

Phaeohyphomycètes Hyalohyphomycètes CMI des triazolés et de l ’amphotéricine B vis-à-vis de champignons filamenteux difficiles à traiter Espinel-Ingroff, JCM 2001

Champignons Filamenteux difficiles à traiter. . Triazolés AMB POS VRZ ITZ Aspergillus terreus Fusarium spp. Scedo. apiospermum Scedo. prolificans Paecilomyces spp. Absidia spp. Mucor spp. Diekema et al. , JCM 2003; Jeu et al. , Clinical therapeutics, 2003; Torres et al, Lancet Inf Dis 2005 CAS

A votre avis ? Aspergillus Fusarium Zygomycètes Penicillium Paecilomyces ? Biopsie Culture

Conclusions • Choix thérapeutique plus vaste comportant des molécules qui ont une bonne activité antifongique • Mycoses dues à champignons peu pathogènes opportunistes • Identification de l ’espèce reste au centre du choix thérapeutique …