Les Cancers du sein Basal Like Dr Campone

Les Cancers du sein « Basal Like » Dr Campone Mario, Dr Loussouarn Delphine, Dr Juin Philippe & Groupe ORPHEO Institut Régional de Cancérologie Nantes Atlantique CLCC René Gauducheau Centre de Recherche en Cancérologie : Unité INSERM 892

Introduction

Depuis qu’avons nous appris?

Définition des Cancer du sein « Basal like »

Il s’agit d’une classification moléculaire

Gènes Metallothionein 1 X, fatty acid binding protein 7, FOXC 2, activating transcription factor 3, KRT 5 (CK 5), KRT 17 (CK 17), and P-cadherin α 6β 4 integrin, several subunits of laminin-5, MMP 14, and collagen type XVII alpha-1 MEK, ERK and PI 3 kinases, AKT kinases, p 38, MRAS, CDCA 7 and NFκB cyclin E 1, BUB 1, MYBL 2, TTK, topoisomerase II α, MCM 2, MAD 2 L 1, STK 6, CDC 2, CDCA 3, CDCA 5, and PCNA factors c-KIT, EGFR, caveolin 1 and 2, hepatocyte growth factor, Pleiotrophin, cfos, and c-jun αβ-crystallin and Hsp 27 Expression Fonction Constituant des éléments basal et myoépithéliale Adhésion/invasion Transduction du signal Cycle cellulaire Récepteur et facteur de transcription Protéines du choc thermique

Peut-on définir une définition phénotypique ?

Il n’existe pas de consensus International • Définition selon Nielsen et al: o ER- , HER 2 -, et CK 5/6+ou HER 1+ • Définition selon Carey et al : o ER- , HER 2 -, PR- et CK 5/6+ ou HER 1+ • Définition selon le Groupe Ellis o CK 5/6+ • Donc : Basal Like =Triple Négatif

Cependant : o 15 à 45 % des Cancer Basal Like sont ER+ ou HER 2+ o 85 % des cancers ER-/HER 2 - sont Basal Like o Certains cancers du sein triple négatif sont « normal like breast cancer » Donc pas de corrélation parfaite entre « basal like » et triple négatif

Description clinico-pathologique

Présentation clinique • Incidence : o 16 à 37% des cancers du sein sont Basal like o 12 à 20% des cancers du sein sont Triple négatif • Présentation clinique : – Femme jeune ? – Forme agressive mauvais pronostic en terme de rechute et de décès – Evolution métastatique préférentielle cérébrale et pulmonaire

• The Carolina Breast Cancer study: 496 patientes étude en IHC • Résultats: • 40% de la population Noire Américaine non ménopausée présente un cancer du sein de type « basal like » contre 16% en ménopause (14% population non Noire) 2492 JAMA, June 7, 2006—Vol 295, No. 21

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The Carolina Breast Cancer study 2492 JAMA, June 7, 2006—Vol 295, No. 21 Dent, R. et al. Clin Cancer Res 2007; 13: 4429 -4434

Présentation morphologique • • • Index mitotique élevé > 25 / 10 champs à fort grossissement Atypies nucléaires et nucléoles Nécrose en carte de géographie « Pushing bordure » Aspect de « carcinome médullaire atypique » Stroma lymphoïde

Les implications Thérapeutiques Chimiosensibilité ?

Paclitaxel hebdomadaire, 12 w FAC, 4 cycle

AC, 4 cycles (n=107) Taxane

Breast Adenocarcimona T 2 -4, N any, M 0, >3 cm Ixabépilone Pre-treatment core biopsy of tumor Ixabepilone 40 mg/m 2 q 3 wk x 4 Acceptable toxicity, Stable or Responding Complete Neoadjuvan t therapy >2 week delay for toxicity or G 3 neurotoxicity or Progressive Disease Surgical Resection Sample for RNA profiling Discontinue or switch to anthracycline combination Radiation/ Adjuvant anthracycline combination Phase II, Multi-center study in 14 sites in Spain, Russia, Austria, Italy, UK, Sweden. 164 patients enrolled. Preliminary data available for 96 patients Basal like: n=42 Non basal like: n=119 ORR , n, (%) 27 (64) 71 (60) p. CR breast, n (%) 11 (26) 18 (15) p. CR breast+ lymph nodes, n (%) 8 (16) 9 (8)

Les Cancers du sein « Basal Like » : Modèle de L’altération de la réparation de l’ADN

DNA repair Deficient §Homologous Recombination: HR §Non homologous end joigning: NHEJ §Mismatch repair: MMR §Translation synthesis: TLS §Base Excision Repair : BER §Nucleotide Excision Repair : NER Ashworth, A. J Clin Oncol; 26: 3785 -3790 2008

Les arguments moléculaires

• Les données de CGH array démontrent : une instabilité génomique importante • Perte chromosomique : – 16 p, 19 q, – 17 q : BCRA 1 – 5 q 11: gène suppresseur impliqué dans le check point ADN repair : MSH 3, RAD 17, APC, RAD 50, XRCC 4 – Xp

BCRA 1 et Cancer Basal Like

• Similitude morphologique et IHC : o TN, CK 5/6+, HER 1+, Cycle. E+, p 53 mutation, Xp • 69, 6% des cancers du sein BCRA 1 sont Basal Like • Pas de mutation somatique de BCRA 1 mais ARNm : méthylation du site promoteur de BCRA 1 par surexpression de ID 4 • FA complexe: mutation ou méthylation gène promoteur ?

Les arguments cliniques : Sensibilité aux agents induisant des cassures double brin de l’ADN : les agents alkylants

Nb Patients Situation clinique Schéma thérapeutique résultats Réf: 28 Néoadjuvant Phase II CCDP x 4 22%p. CR c. CR=18% Garber , e tal SABCS, 2006, 3074 30 Néoadjuvant Phase II Ep. CF->Pw/EM p. CR=40% Toressi e tal Cancer Chemo Pharmaco, 200 7

TN (Nbre de Ptes) no. TN (nbre de Ptes) Néoadjuvant : c. CR N=17 N=77 88% 51% * Adjuvant/Néoadjuvant OS à 5 ans(%) DFS à (ans (%) N=28 64% 57% N=155 85% 72% M+ RO PFS OS N=3 41% 6 mois 11 mois N=121 31% 4* 7 mois Sirohi et al, Annals of oncology, 2008

Comment améliorer les résultats ?

les inhibiteurs DNA Repairs § § PARP inhibiteur MGNT inhibiteur DNA-PK inhibiteur ATM inhibiteur

Autres cibles potentielles

• Sont déterminés à partir des caractéristiques moléculaires des cancer Basal Like Gènes Metallothionein 1 X, fatty acid binding protein 7, FOXC 2, activating transcription factor 3, KRT 5 (CK 5), KRT 17 (CK 17), and P-cadherin α 6β 4 integrin, several subunits of laminin-5, MMP 14, and collagen type XVII alpha-1 MEK, ERK and PI 3 kinases, AKT kinases, p 38, MRAS, CDCA 7 and NF-κB cyclin E 1, BUB 1, MYBL 2, TTK, topoisomerase II α, MCM 2, MAD 2 L 1, STK 6, CDC 2, CDCA 3, CDCA 5, and PCNA factors c-KIT, EGFR, caveolin 1 and 2, hepatocyte growth factor, Pleiotrophin, c-fos, and c-jun αβ-crystallin and Hsp 27 TGFβ 2 C-Kit et HER 1

Nombre de Ptes Population de Schéma l’étude d’étude Résultats Réf 21 M+ HER 1 Cetuximab vs Cetuximab+ Carbo w 1 PR et 4 SD 28%PR sur les 14 patientes qui ont pu continuer Carey La, SABC, 2007, A 307 163 M+ HER 1 A: CPT 11+Car vs B: CPT 11+Car+ cetuximab A: RO=19% O’Shaughessy J, SABC, 2007 A 308 Imatinib RO=0 13 M+ C-Kit B: RO=39% Cristofanilli, Annals of Oncology, 2008

Conclusion

• Le cancer du sein basal like est déterminé par un profil moléculaire particulier • Il n’existe pas de définition IHC consensuelle • Caractéristiques morphologiques • Modèle de carcinogenèse des voies impliquées dans la réparation de l’ADN • Conséquence en thérapeutique o Agents alkylant et Inhibiteur DNA Repair