Les cancers de lendomtre haut risque Vers une

Les cancers de l’endomètre à haut risque: Vers une optimisation du traitement Lilia Ghorbal, Jamel Daoud. Service de radiothérapie carcinologique CHU Habib Bourguiba - Sfax

Traitements: Chirurgie première Classification de la FIGO: stade Facteurs pronostiques • • • Infiltration myométriale Grade histologique Emboles vasculaires N+ pelvis et/ou lombo-aortiques Sous-type histologique: ADK à cellules claires, papillaire séreux

Groupes pronostiques 75% Formes localement avancées III et IV 5 à 10%

Chirurgie exclusive Problématique • Séries rétrospectives, haut risque • 2 types d’échecs thérapeutiques: jusqu’à 40% - locorégionaux - à distance Nécessité d’un traitement adjuvant

Comment optimiser le traitement?

Place de la radiothérapie

• Stades I • Stratification selon le groupe de risque RT adjuvante pelvienne • Chirurgie R Surveillance

Groupe à haut risque IC grade 3: Survie sans progression La RT pelvienne réduit le taux de rechutes locorégionales

Adjuvant radiotherapy for stage I endometrial cancer: an updated Cochrane systematic review and meta-analysis • N= 297, IC grade 3 RT adjuvante pelvienne • Chirurgie R Surveillance ou curiethérapie La RT pelvienne réduit le taux de rechutes locorégionales Pas d’impact sur la SG Kong, 2012

Radiothérapie versus chimiothérapie

Radiothérapie versus chimiothérapie • 3 essais randomisés - GOG 122 (2006) - Maggi (2006) - JGOG (2008)

• 1992 – 2000 • N= 396 • Stade III et IV • Chirurgie = hystérectomie + annexectomie bilatérale / curage optionnel RT • Chirurgie R CT: 7 cures (doxorubicine, cisplatine) +1 cisplatine • Résidu < 2 cm Randall, JCO 2006

GOG 122 Modalités de la RT (bras RT) 1 er temps: RT abdominale (whole abdominal irradiation) • 2 faisceaux (antérieur et postérieur) • Dose: 30 Gy / 20 fractions • Caches sur les reins (faisceau postérieur) 2 ème temps: Boost pelvien +/- lombo-aortique (LA) • 4 faisceaux • Dose: 15 Gy / 8 fractions • Boost pelvis + LA: - si pas de curage - si curage pelvien positif et pas de curage LA Randall, JCO 2006

GOG 122 Randall, JCO 2006

GOG 122 Suivi médian: 74 mois p = 0, 04 p = 0, 007 Survie globale PFS Impact de la CT sur la SG et la PFS Toxicités CT> RT Limites: dose de RT sub-optimale Randall, JCO 2006

• N= 345 • Stade IC grade 3 – stade III (high risk) • Chirurgie = hystérectomie + annexectomie bilatérale sampling pelvien et lombo-aortique colpectomie optionnelle CT : 5 cures CAP • Chirurgie R RT (45 à 50 Gy) Maggi, 2006

Modalités de la RT (bras RT) RT pelvienne: • L 5 – ischions • 45 à 50 Gy (5 à 7 semaines) • 1, 7 à 2 Gy/séance RT lombo-aortique: en cas d’atteinte ganglionnaire • Limite supérieure: L 1 • 45 Gy (5 à 7 semaines) • 1, 5 à 1, 8 Gy/séance Maggi, 2006

Suivi médian: 95, 5 mois p: NS PFS Survie globale Maggi, 2006

• N= 385 • Stade IC – stade III (intermediate and high risk) avec infiltration myometrriale >50% • Chirurgie = hystérectomie + annexectomie bilatérale idéalement: avec curage pelvien +/- lombo-aortique CT 3 cures CAP ou plus • Chirurgie R RT pelvienne (45 à 50 Gy) Susumu, 2008

• N= 385 • Stade IC – stade III (intermediate and high risk) avec infiltration myometrriale >50% • Chirurgie = hystérectomie + annexectomie bilatérale idéalement: avec curage pelvien +/- lombo-aortique • Pas de résidu Susumu, 2008

J GOG Modalités de la RT (bras RT) RT pelvienne: • 2 faisceaux (antérieur et postérieur) • Dose: 45 à 50 Gy (4 à 6 semaines) RT lombo-aortique: • Modalités et doses non définies • En cas d’atteinte lombo-aortique • 11 cas (5, 7%) Curiethérapie vaginale: • 6 cas (3, 1%)

J GOG Pas d’impact sur la PFS et la SG Susumu, 2008

J GOG PFS Survie globale Sous groupe: IC grade 3 II et IIIA CT > RT Susumu, 2008

Radiothérapie versus chimiothérapie • 3 essais randomisés - GOG 122 (2006) - Maggi (2006) - JGOG (2008) 2 essais positifs: Bénéfice de la CT en terme de SG et de SSP

Association radiothérapie - chimiothérapie

Association alternée

• N= 156 • Stade I A/B grade 3 (intermédiaire) • Stade IC grade 3 – stade III A (high risk) • Chirurgie = hystérectomie + annexectomie bilatérale curage pelvien (80%) CT : 3 cures CEP avec RT (alternés) • Chirurgie R RT pelvienne

Modalités de la RT RT pelvienne: • 4 faisceaux • Dose: 56 Gy (2 Gy/ fraction) Bras RT et CT: CT 1 cure RT 28 Gy CT 1 cure 3 semaines Kuoppala, 2008

Survie globale Pas de bénéfice de l’adjonction d’une CT à la RT Kuoppala, 2008

Association séquentielle • NSGO EC 9501 / EORTC 55991 • MANGO ILIADE III • Analyse poolée

ASCO 2008

ASCO 2008

NSGO EC 9501 / EORTC 55991 • Suivi moyen: 4, 3 ans • Compliance au traitement: 9 O% RT versus 73% CT+RT • Impact du traitement combiné sur la PFS • Différence absolue de 7% à 5 ans: (79% versus 72%, p = 0, 03) • Pas d’impact sur la survie globale • Amélioration de la survie spécifique (liée au cancer) à 5 ans: (88% versus 78%) RT + CT > RT seule ASCO 2008

MANGO ILIADE III • 1998 – 2007, non publié • N = 156 • Stade IIB, IIIA – C (FIGO 1988), type 1 • Chirurgie: + curage pelvien / curage lombo-aortique optionnel CT : 3 cures (AP) + RT • Chirurgie R RT pelvienne (45 Gy/ 25 fractions) • Primary endpoint: PFS

MANGO ILIADE III Modalités de la RT • RT pelvienne (45 Gy/ 25 fractions) • En cas d’atteinte lombo-aortique (LA): + RT LA (L 1/L 2) • Curiethérapie vaginale si IIB ou IIIB

Analyse poolée

Analyse poolée PFS Survie globale L’addition de la CT améliore la PFS et la survie spécifique Limites: Recul insuffisant Groupes hétérogènes Protocoles de CT différents

Association concomitante

ESSAIS DE PHASE III Résultats à venir

Modalités d’irradiation

La radiothérapie conformationnelle • Technique standard • Diminution de la dose aux organes critiques: 34% du volume vésical 15% de l’intestin grêle • Meilleure couverture du volume cible

Volumes cibles en post-opératoire Voûte vaginale Aires ganglionnaires GOG 33

CTV N Small , 2008

Faut-il associer une curiethérapie vaginale à la RT externe?

Vaginal brachytherapy as a boost

Vaginal brachytherapy as a boost • Stades localisés • Etudes rétrospectives: RT externe versus RT externe + curiethérapie

Vaginal brachytherapy as a boost Etude N Rechutes locales Randall (1990) Stade I 102 RT externe + curiethérapie 6 (6%) 52 RT externe 4 (7, 7%) p =0, 74

Vaginal brachytherapy as a boost Etude N Contrôle pelvien à 5 ans DFS 5 ans Greven (1998) Stades I et II 97 RT externe + curiethérapie 93% 83% 173 RT externe 96% p=0, 32 88% p= 0, 41 RT externe + curiethérapie 90% RT externe 94% p= 0, 61 Stade II

Vaginal brachytherapy as a boost • Stades localisés • Etudes rétrospectives: RT externe versus RT externe + curiethérapie • Pas de différence en terme de rechutes locales et de survie globale

Vaginal brachytherapy as a boost Peut être proposée pour les stades II

Faut-il irradier systématiquement les aires lombo-aortiques?

Volumes cibles • Au moment du diagnostic: IC grade 3 Risque ganglionnaire Pelvien 35 % Lombo-aortique 25 % GOG 33

RT lombo-aortique Etude Curage RT lombo-aortique GOG 122 Optionnel Si pas de curage Si N+ pelvien et pas de curage lombo-aortique 30 Gy + 15 Gy Maggi 2006 Echantillonnage Si N+ 45 Gy J GOG Optionnel NP

Volumes cibles En l’absence d’atteinte ganglionnaire lomboaortique ou iliaque commune: RT externe limitée au pelvis

Organes à risque • Rectum • Intestin grêle • Vessie • Têtes fémorales

RT 3 D: technique 4 champs pelviens

RT 3 D: technique 4 champs pelviens

RT 3 D: technique 4 champs Pelvis + lomboaortique

RT 3 D: technique 4 champs Pelvis + lomboaortique

Nouvelles techniques en RT Amélioration de la définition du volume cible Optimisation du traitement TDM/IRM/ PET. . Nouvelles techniques IMRT/ VMAT

IMRT et cancers gynécologiques Etude dosimétrique N = 10 RT post-opératoire pelvienne 45 y/25 fr RT 3 D: 4 faisceaux IMRT: 7 faisceaux Gain dosimétrique avec l’IMRT: dose > 30 Gy Rectum - 66% Vessie - 36% Intestin grêle - 52% Heron, 2003

IMRT et cancers gynécologiques Etude dosimétrique N = 10 RT post-opératoire pelvienne 45 y/25 fr RT 3 D: 4 faisceaux IMRT: 7 faisceaux % du volume des organes recevant une dose > 45 Gy Heron, 2003

• 13 articles • Tumeurs gynécologiques • N = 222 IMRT • N = 233 RT 3 D • Dose = 50, 4 Gy • Etudes HDV

• Réduction du volume d’irradiation du rectum et de l’intestin grêle pour les hautes doses • Pas d’impact sur la vessie et la moelle osseuse • Pas de majoration des toxicités aigues ni tardives

Etudes en cours IMRT versus RT 3 D

Conclusion Formes opérables à haut risque • L’association de la CT à la RT adjuvante semble améliorer les résultats par rapport à la RT seule • PORTEC 3: en attente des résultats

Conclusion • RT externe conformationnelle: standard • RT pelvienne en l’absence d’atteinte ganglionnaire lombo-aortique • 45 à 50, 4 Gy en étalement et fractionnement classiques +/- Curiethérapie vaginale si stade II • IMRT: en post-opératoire +++ RT lombo-aortique +++