Les benzodiazpines Par trop mal connues et mal

Les benzodiazépines : -Par trop mal connues, et mal utilisées -Point de vue psychiatrique et approches cliniques pour médecins généralistes Max Michalon, MD. , CSPQ. , FRCPC. , Professeur agrégé/psychiatrie Max Michalon

GABA-A récepteurs n GABA-A est le « gatekeeper » des canaux ioniques Cl¯ n n Max Michalon De nombreux neurotransmetteurs allostériques agissent sur les récepteurs GABA-A Le flumazénil est un antagoniste

Benzodiazépines (BZ): les principaux protagonistes Valium (diazépam) Témesta (lorazépam) Séresta (oxazépam) Rivotril (clonazépam) Lexomil (bromazépam) Hypnovel/versed (midazolam) !? Lysanxia (prazépam) Halcion (triazolam)!? Xanax (alprazolam)!? Max Michalon Tranxène (chlorazépate) Librax (chlordiazépoxide) Mogadon (nitrazépam)

Benzodiazépines et d’urée d’action Valium (diazépam) 32 à 47 heures Témesta (lorazépam) 10 à 20 h Séresta (oxazépam) 8 h Lexomil (bromazépam) 20 h Lysanxia (prazépam) 30 à 150 h Xanax (alprazolam) 10 à 20 h Clobazam (URBANYL) : 20 heures (LYSANXIA : 30 à 150 heures Clorazépate dipotassique (TRANXENE) : 30 à 50 heures Max Michalon Tranxène 30 à 50 h Stilnox (Zolpidem) 2 à 3 h Imovane (zopliclone) 5 h

Mécanismes d’action n 3 actions de base: n Dépression respiratoire et cardiovasculaire n Amnésie antérograde n Syndrome myasthéniforme (myorelaxant) n 3 propriétés de base: n Anxiolytique n Anticonvulsivante n Sédative/hypnotique n +++ surdosage: n Anexate (flumazénil), risque de sevrage brutal Max Michalon

Principes de prescription de base n Éviter: n n chez la personne âgée patients souffrant d’insuffisance respiratoire, d’apnée du sommeil (très risqué) les conducteurs ou autres professions à risque les patients ayant des troubles hépatiques … n Tolérance, dépendance (physique et psychique), jamais d’arrêt brutal → sevrage (risque de convulsions) n Prise brève: qqs semaines, < 2 -3 mois Max Michalon

Principes de prescription de base (2) n Comme l’alcool et les barbituriques, les BZ peuvent induire: n n n « Excitation/euphorie paradoxale » Hostilité Rage et parfois comportements violents (homicide/suicide) n +++ Benzodiazépines + alcool → potentialisation n Les BZ → lait maternel à une concentration de 50% de la concentration sérique de la mère n ↑ (modérée? ) du risque de bec de lièvre et fente palatine (1 er trimestre) n Syndrome de retrait chez les nouveau-nés (dernier trimestre) Max Michalon

Conséquence d’un arrêt des benzodiazépines n Récurrence: n retour des pathologies sous-jacentes n Rebond: n exacerbation des pathologies sous-jacentes n Sevrage: n Exagération de perception de divers stimuli n Insomnie, céphalée, anxiété, myalgie, irritabilité n Dépersonnalisation/déréalisation n Hallucinations, convulsions n Amnésie antérograde, actes automatiques: n Survient durant les qqs heures suivant la/les prises surtout lors d’une prise récente Max Michalon

En fonction de quels critères sélectionner une benzodiazépine? n Potentialité n Demi-vie action/(métabolisme) élimination n Présence ou pas de métabolites actifs n Action prédominante (anxiolyse, sédation/sommeil, antiépileptique…) n Profil hépatique du receveur… Max Michalon

Profils des benzodiazépines les plus utilisées n Valium (diazépam) n Très lipophile n Absorption très rapide (si estomac vide) n Comp. 2 mg, 5 mg , 10 mg n IV, éviter IM (douleur locale, absorption erratique) n 98% lié aux protéines n +++ demi-vie 32 -50 h. n Métabolite actif (desméthyldiazépam) jusqu’à 150 h. Max Michalon

Profils des benzodiazépines les plus utilisées (2) n Témesta (lorazépam) n Comp. 1 mg et 2 mg n Moins lipophile que le Valium n 93% lié aux protéines n Demi-vie 10 -20 h. n Pas de métabolite actif n Métabolisme: glucuroconjugaison hépatique →urine Max Michalon

Profils des benzodiazépines les plus utilisées (3) n Séresta (oxazépam) n Comp. 10 mg, 50 mg n Anxiolyse > sédation > myorelaxation/amnésie n Absorption moins rapide que la plupart des autres benzodiazépines n Liaison aux protéines = 85% n Métabolisme: glucuroconjugaison hépatique → 90% d’élimination par l’urine n Benzodiazépine au meilleur profil pour la personne âgée (si utilisée !) Max Michalon

Profils des benzodiazépines les plus utilisées (4) n Lexomil (bromazépam): n Comp. 6 mg n Anxiolyse > sédation > myorelaxation/amnésie Demi-vie = 4 heures n Métabolisme hépatique (métabolites à faible action et de courte durée) n Absorption rapide n Liaison aux protéines = 75% n Max Michalon

Triazolobenzodiazépines: Xanax & Halcion (5) n Xanax (alprazoplam): n n n Comp. 0, 25 mg, 0, 50 mg Absorption rapide Métabolisme: glucuroconjugaison hépatique → urine Liaison aux protéines = 70% Effet antidépresseur !? (non accepté de nos jours) Initialement prescrite pour les états de panique, mais demi-vie trop courte nécessitant 3 prises jour (rivotril est un meilleur choix), mais préférer un IRS/IRSN) n Max Michalon +++ Grande difficulté au sevrage → convulsions

Triazolobenzodiazépines: Xanax & Halcion (6) n Halcion (triazolam): n +++ la plus mauvaise des benzodiazépines (selon moi): cumule tous les inconvénients n Comp. 0, 125 (jamais 0, 5 mg) n Absorption rapide n Demi-vie = 1 à 4 heures, tolérance rapide n Métabolite très peu actif et bref n +++ Sevrage très difficile → hallucinations et convulsions… Max Michalon

Midazolam (Versed/hypnovel) (7) n n Solution injectable IV à 2 mg/2 ml (0, 05 mg/kg) Demi-vie courte, métabolites peu actifs +++ Amnésie antérograde et actes automatiques Situation d’urgence: n n La voie IV est préférable à la voie IM en urgence À utiliser par des médecins expérimentés (transfert médicalisé) n +++ Risque marqué d’apnée (injection très lente de 1 mg toutes les 3 min. en bolus – maximum 4 mg par injection - et au moins 30 min. entre les injections) n Toujours avoir du flumazénil disponible en cas de dépression respiratoire/apnée Max Michalon

Profils des benzodiazépines les plus utilisées (8) n Lysanxia (prazépam): n Comp. 10 mg, 40 mg n Métabolisée en « desméthyldiazépam » par le foie n Liaison aux protéines = 97% n demi-vie jusqu’à 150 heures n Mauvais profil pour les patients âgés et même les plus jeunes…! Max Michalon

Benzodiazépine (BZ) : tolérance et dépendance physique n Après 2 semaines d’une BZ, l’effet thérapeutique ↓ de moitié n La majorité des personnes ayant une dépendance aux BZ, n’appartiennent pas au groupe dit des « drogués » . Presque tous au départ ont débuté par des prescriptions licites (insomnie, anxiété…) n La prise concomitante d’alcool ou de substances appartenant aux « dépresseurs du SNC » , par tolérance croisée ↑ le risque d’intoxication, de sevrage et autres complications Max Michalon

Benzodiazépines et sommeil « stages of sleep from a cyclical pattern » Max Michalon

Effet des barbituriques et benzodiazépines sur le sommeil Max Michalon

Apnée du sommeil + benzodiazépines? n Homme de 64 + apnée obstructive n n n Max Michalon Stades 3 & 4 absents REM seulement 10% La plus grande partie du sommeil est en stade 1

Benzodiazépines et sommeil (2) n Les benzodiazépines: n ↑ la qualité subjective du sommeil, mais sont de puissants inhibiteurs des stades 3 & 4 du sommeil profond et du REM (sommeil paradoxal) +++Abaisse la température corporelle n Peuvent aider dans le traitement des troubles des stades 3 & 4: n n Terreurs nocturnes, somnambulisme… ↑ la quantité totale de sommeil 8% à 10 % n ↑ le temps passé en stade 2 n ↓ la fréquence des réveils durant le sommeil n Max Michalon

Benzodiazépine (BZ): détoxification / sevrage intentionnel n Penser à la pathologie sous-jacente et au risque de n n rebond/récidive Choisir le moment approprié Théoriquement, substituer une BZ à longue demi-vie et métabolite actif ? +++ En pratique garder la même BZ et diminuer très lentement par très petites doses sur une période prolongée. Éviter l’approche « yoyo » Bonne alliance thérapeutique et contacts fréquents Max Michalon