Les ARV de me 2 ligne DIU de

Les ARV de ème 2 ligne DIU de prise en charge multidisciplinaire des personnes vivant avec le VIHSIDA dans la région des Grands Lacs Promotion 13 - Infirmiers et psycho sociaux- Dr Patrat-Delon Solene, – CHU Rennes, Université Rennes 1

Objectifs: • Savoir identifier un échec thérapeutique • Comprendre les mécanismes de l’échec thérapeutique • Connaitre les ARV de 2ème ligne et leurs indications • Savoir gérer les ARV de 2ème ligne: modalités de prescription, de surveillance clinique et biologique, effets secondaires

OBJECTIFS du TARV • Objectifs individuels du TARV (succès) : atteindre puis maintenir une CV VIH indétectable Prévenir la sélection de souche virale résistante Restauration immunitaire Réduire la morbidité liée au VIH • Objectifs collectifs du TARV

Cas clinique n° 1 • Vous rencontrez Melle L. 23 ans • Elle présente des abcès sous cutanés à répétition, en particulier au niveau mammaire, et axillaire. Poids 60 kg • Vous proposez une sérologie VIH + VIH 1 • Diagnostic ? infection par le VIH 1, stade 2 OMS • Autres examens?

Bilan biologique avant et après initiation du TARV • Au diagnostic: – Sérologie VIH + – CD 4 – Screening tuberculose et paludisme (au moins clinique) – Hémoglobine si AZT envisagé – Test de grossesse chez femme – Sérologie VHB, VHC • Si possible: – Statut autres IST – Agn cryptocoque si CD 4 < 100/mm – +/- selon la molécule envisagée ASAT ALAT pour NVP / TA, glycosurie, créatinine

• Vous débutez une PEC spécifique. Laquelle? Counselling, accompagnement Information, ETP, prévention des IST, préservatifs, CTX… TARV de 1ère ligne : simple, efficace, +/- compatible avec grossesse, TB, VHB - reco OMS 2019 INTI + 3 eme agent TDF ou AZT - Reco Burundi 2018 INTI TDF ou AZT + 3 TC + INTI + 3 TC EFV 400 mg ou DTG 50 mg + 3 eme agent EFV 600 mg (2016) NVP 400 mg (2016) DTG 50 mg

• La patiente débute TDF/3 TC/EFV • Vous organisez le suivi et l’accompagnement; lequel? • Clinique: poids, état général, signe d’IO… • CD 4 / 6 mois • CV à 6 mois et 1/an • 12 mois plus tard: perte de poids 12 kg • Votre diagnostic? Échec thérapeutique, car amaigrissement > 10% (OMS 3)

• Évaluation à 6 mois de TARV ECHEC VIROLOGIQUE - Mesure de la CV = méthode privilégiée pour diagnostiquer l’échec - Surveillance M 6, M 12 puis 1/an CV > 1000 cp/ml* à 3 mois d’intervalle, après renforcement de l’observance ECHEC IMMUNOLOGIQUE Nb de CD 4 < 250/mm 3 suivant un échec clinique (OMS 2017) Ou nb de CD 4 < au chiffre de référence préTARV (OMS 2013) Ou CD 4 restant < 100/mm 3 à 1 an de ttt (OMS 2013 et 2017) ECHEC CLINIQUE Survenue d’un évènement clinique nouveau ou persistant indiquant une immunodéficience sévère (stade 4, ou 3 OMS) ≠Sd de reconstitution immunitaire *Pourquoi un seuil à 1000 cp/ml? - Éviter de confondre avec un blip - Technique actuelle ont un seuil suffisamment bas - Risque de progression, et de transmission faible si CV <1000 cp/ml

• Évaluation du TARV nécessaire: échec? • Cercle vicieux de l’échec thérapeutique: • Réplication virale • En présence d’ARV insuffisant (dose, fréquence, nb d’ARV, puissance) • = sélection de mutants résistants Echec Thérapeutique

Principe de la résistance / échec virologique • Réplication du VIH: • 1010 virions/jour • Erreur de la TI: 1/10000 paires de base • pop° virale est un mélange • TARV: suppression complète nécessaire Sinon, risque de sélection de mutants

• « résistances » des molécules anti rétrovirales: • Résistance virale résulte de mutation génétique du virus = sélection de mutants résistants • Pour certains ARV une seule mutation entraine une résistance: FAIBLE BARRIERE GENETIQUE (3 TC, FTC, INNTI, RALTEGRAVIR) • Pour d’autres ARV il faut pls mutations pour acquérir une résistance: BARRIERE GENETIQUE ELEVEE (IP, DOLUTEGRAVIR) • Puissance des ARV: • Capacité à faire baisser la CV pour un ARV donné

• Votre diagnostic? Échec thérapeutique, car amaigrissement > 10% (OMS 3) • Quelle PEC? Renforcer l’observance++ Recher les effets secondaires Discuter de la modification des ARV: ttt de 2ème ligne - Quand? Ne pas trop attendre pour référer au médecin - Dès que confirmation de l’échec virologique, et correction des facteurs réversibles

Causes d’échec • Observance: • • • Trouble neuro cognitifs Troubles psychologiques ou psychiatriques Mode de vie, addiction Précarité Effets secondaires • Pharmacologique • Interaction médicamenteuse (Rifampicine ) • Malabsorption (diarrhée, vomissement…) • Heure de prise / repas • Virologique: virus résistant • Naturellement : VIH 2 et INNTI • Acquis: souvent par mauvaise observance

OMS, MAJ juillet 2017

• Options de TARV de 2ème ligne: 1ère ligne 2 eme ligne INTI TDF + INTI 3 TC + 3 eme agent EFV TDF 3 TC DTG 50 mg

• Options de TARV de 2ème ligne: 1ère ligne 2 eme ligne INTI TDF AZT ou ABC + INTI 3 TC + 3 eme agent EFV DTG 50 mg ou IP boostée TDF 3 TC DTG 50 mg

• Options de TARV de 2ème ligne: 1ère ligne 2 eme ligne INTI TDF AZT + INTI 3 TC + 3 eme agent EFV DTG 50 mg ou IP boostée 1ère ligne 2 eme ligne TDF AZT ou ABC 3 TC DTG 50 mg IP boosté • Le médecin choisit ABC+ 3 TC + DTG • Quelles explications sur la prise des ttt? • Quelles informations sont importantes sur les ES?

• Renforcement observance+++ • Information sur les ES • AZT 300 mg/ 3 TC 150 mg= DUOVIR • 1 matin et 1 soir • DTG 50 mg 1 soir DTG • Tolérance: • Bonne • Trouble neuropsy réversible • !! Malformation tube neural • Information des patientes AZT • Avantage • Peu de comprimés (2/j) • Pas d’intolérance digestive • Formes combinées avec d’autres ARV • Inconvénients • Anémies parfois graves • Céphalées parfois sévères • Myopathies • Lipodystrophies • Acidose lactique

• Information des patientes en âge de procréer et DOLUTEGRAVIR: • Position de l’OMS: DTG en 1ère ligne y compris chez femme en âge de procréer car meilleure suppression virale, meilleure tolérance, moins de risque de résistance et d’arrêt • Sur risque d’anomalie de fermeture du tube neural si DTG en période conceptionnelle : 0, 3% vs 0, 08% si VIH- et 0, 1% si VIH + sans DTG (étude TSEPAMO, 119000 grossesses, 1683 sous DTG) • = risque faible

• Cas clinique n° 2 • Michel 34 ans • Diagnostic d’une infection par VIH 2, coinfecté VHB, sur zona • Quelle PEC?

Counselling, accompagnement Information, ETP, prévention des IST, préservatifs, CTX… TARV de 1ère ligne : simple, efficace sur VIH 2, +/- compatible avec grossesse, TB, VHB - reco OMS 2019 - Reco Burundi 2018 INTI TDF ou AZT + INTI + 3 TC + 3 eme agent EFV 400 mg ou DTG 50 mg + 3 eme agent EFV 600 mg (2016) NVP 400 mg (2016) DTG 50 mg

• Le patient débute TDF/3 TC/DTG 1 cp/jour TLD • Le patient n’arrive plus à dormir. Il veut arrêter son traitement • Que faites vous?

• Accompagnement • Il fallait le prévenir des effets neurospychologiques • Fréquent: Trouble du sommeil • Anxiété, céphalée, vertige, trouble de concentration • Rare: idées suicidaires ou tentative de suicide (en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique) • Renforcer observance++ • Toujours recher des effets secondaires (vrais ou supposés par le patient): • évaluer l’imputabilité du TARV • ttt symptomatique si mineurs ou modérés • changer la molécule responsable

• 1 an plus tard, il a du mal à manger. • A quoi pensez vous? Candidose oesophagienne (stade 4 OMS) échec thérapeutique • Quelle PEC? Référer au médecin car échec du renforcement d’observance Bilan pour confirmer échec virologique Modification TARV: 2 eme ligne 1ère ligne 2 eme ligne INTI TDF AZT TDF + INTI 3 TC ABC + 3 eme agent DTG 50 mg IP boosté VHB+

• ATAZANAVIR/ritonavir: • Cp à 300/100 mg • Posologie 1/j • Tolérance: • • Lithiase rénale Ictère Rare troubles digestifs Meilleure tolérance métabolique LOPINAVIR/r • Utilisable pdt grossesse

• LOPINAVIR/ritonavir • Cp à 200/50 mg • Posologie: 2 cp matin et soir • Tolérance: • Troubles gastro intestinaux fréquents • Retentissement métabolique • Cytolyse hépatique • Utilisable pdt la grossesse

• ABACAVIR (ziagen…) 600 mg/j • Avantages • • • Peu de comprimés (2/j) Peut être donné en une seule prise Excellente tolérance long terme Compatible avec Insuff rénale Existence de formes combinées • Inconvénients • Risque de réaction d’hypersensibilité

• Un TARV par TDF/ABC/ATV-r est débuté • Que lui dites vous sur la prise de l’Atazanavir ? • Prise pendant les repas souvent mieux tolérée • Possibles troubles digestifs surtout au début qui s’améliore • Ictère

• Il revient vous voir trois semaines plus tard car il trouve qu’il a les yeux jaunes • Que lui dites-vous ? • « Normal » avec l’atazanavir • Pas grave du tout et disparaît à l’arrêt • Attention à ce que cela ne nuise pas à l’observance ! (stigmatisation…)

Cas clinique n° 3 • M. J. Victor, 27 ans • Infection par le VIH 1, pas de CV initiale • Va très bien • Il est sous TDF/3 TC/EFV • À M 8, CV VIH = 1500 cp/ml • Il va très bien • Que faites vous?

• Évaluation à 6 mois de TARV ECHEC VIROLOGIQUE CV > 1000 cp/ml* à 3 mois d’intervalle, après renforcement de - Mesure de la CV = méthode privilégiée pour l’observance diagnostiquer l’échec - Surveillance M 6, M 12 puis 1/an ECHEC IMMUNOLOGIQUE Nb de CD 4 < 250/mm 3 suivant un échec clinique (OMS 2017) Ou nb de CD 4 < au chiffre de référence préTARV (OMS 2013) Ou CD 4 restant < 100/mm 3 à 1 an de ttt (OMS 2013 et 2017) ECHEC CLINIQUE Survenue d’un évènement clinique nouveau ou persistant indiquant une immunodéficience sévère (stade 4, ou 3 OMS) ≠Sd de reconstitution immunitaire *Pourquoi un seuil à 1000 cp/ml? - Éviter de confondre avec un blip - Technique actuelle ont un seuil suffisamment bas - Risque de progression, et de transmission faible si CV <1000 cp/ml

OMS, MAJ juillet 2017

Cas clinique n° 4 • M. K. Leon, 37 ans • Infection par le VIH 1, traité depuis 2012 par TDF/3 TC/EFV • Échec d’une 1ère ligne en 2015 switch ARV 2 eme ligne AZT/3 TC/ATV boosté • Perdu de vue jusque 2019, où il revient pour céphalée fébrile

• Quel(s) diagnostic(s)? • Cryptococcose neuroméningée • Échec thérapeutique clinique • Que faites vous? • PEC de la cryptococcose: • PL itérative • Ttt FLUCONAZOLE + FLUCYTOSINE 15 j, puis FLUCONAZOLE seul 8 semaines • TARV: • Analyser les causes d’échec: inobservance? Effets secondaires? Troubles cognitifs? Résistance? . . .

Causes d’échec ++++ • Observance: • • • Trouble neuro cognitifs Troubles psychologiques ou psychiatriques Mode de vie, addiction Précarité Effets secondaires • Pharmacologique • Interaction médicamenteuse (Rifampicine ) • Malabsorption (diarrhée, vomissement…) • Heure de prise / repas • Virologique: virus résistant • Naturellement : VIH 2 et INNTI • Acquis: souvent par mauvaise observance

• = échec de 2ème ligne • Analyse des causes d’échec++ • Discussion comité d’expert • Modification des ARV: DRV boosté/ DTG/ ABC

3ème ligne d’ARV • Switch des IP précédents par DARUNAVIR/r: • Activité conservée du DRV/r malgré utilisation antérieure de LPV ou ATV • Puissance antirétrovirale importante • Barrière génétique élevée • Ajout d’une anti intégrase: DOLUTEGRAVIR ou RALTEGRAVIR • Pas de mutation croisée avec les autres classes d’ARV • Puissance antirétrovirale importante • Maintien de 1 INTI (au mieux que la patient n’a jamais eu, ou 3 TC)

• DARUNAVIR/ritonavir: • Cp à 600 /100 mg • Posologie 1 cp matin et soir/j • Tolérance: • Très bonne • Rare troubles digestifs • Utilisable pdt grossesse

• RALTEGRAVIR: • Cp à 400 mg 2/j en 2 prises • Ou 600 mg 2/j en une seule prise • Tolérance: • Très bonne • Pas d’interactopn • Utilisable pdt grossesse

Conclusion • Tout faire pour ne pas être en échec thérapeutique++ • Travailler observance, à chaque CS • Chercher les ES, troubles digestifs, interactions, conditions de vie … qui pourraient nuire à l’observance • Dépister tôt l’échec thérapeutique • Clinique • CV à M 6, M 12 et 1/an

Conclusion • En cas d’échec thérapeutique: • Comprendre pourquoi (…aux mêmes causes , les mêmes conséquences …. ) pour éviter le cercle vicieux de l’échec récidivant • Renforcer observance • 2ème ligne d’ARV: • Surveiller l’efficacité • Soutenir observance • Prévenir des ES, les prendre en charge