Les anxiolytiques Tranquilisants mineurs Les psychotropes Psycholeptiques Psychoanaleptiques

Les anxiolytiques Tranquilisants mineurs

Les psychotropes Psycholeptiques Psychoanaleptiques Psychodysleptiques Psychoisoleptiques Toxicologie des psychotropes Les intoxications medicamenteuses* Le suivi therapeutique Usage toxicomanogene Overdose/ suicide , soumission

L’anxiete: état émotionnel désagréable se manifestant par plusieurs symptômes psychologiques (ex: nervosité, indécision, peur diffuse, sentiment de problèmes imminents) et physiques (ex: tremblements, nausée, palpitations cardiaques, essoufflements, tension musculaire). Les anxiolytiques ou tranquilisants mineurs: médicaments psychotropes psycholeptiques qui réduisent l'anxiété pathologique dans ses manifestations psychiques et somatiques (ils diminuent l’activité mentale). Les benzodiazépines BZD like Les carbamtes Les antihistaminiques

LES BENZODIAZÉPINES Historique 1950 Leo Sternbach ( 1908 – 2005 ) Hoffmann-La Roche dérivés de la quinoline en vue de production de colorants Avril 1957 mise en évidence des propriétés sédatives, myorelaxantes, anticonvulsivantes de l’efficacité et la bonne tolérance in vivo Mai 1958 Un brevet fut déposé pour le Librium® (chlordiazépoxyde). > 1963 le diazépam (Valium®), le clorazépate (Tranxène®), l'oxazépam (Seresta) le bromazépam (Lexomil®).

LES BENZODIAZÉPINES Structure chimique -Un cycle benzène (benzo) -Deux atomes d’azote (diaza) -Et un cycle azoté à 7 atomes la 1, 4 benzodiazépine constituée d’un noyau benzénique et d’un hétérocycle azoté. L’azote de l’hétérocycle heptagonal peut avoir 3 positions différentes: 1, 4 -1, 5 ou 3, 4.

LES BENZODIAZÉPINES Structure chimique Numérotation des benzodiazépines

LES BENZODIAZÉPINES Relation structure-Activité • Cycle A : peut être aromatique ou hétéroatomique. Les substituants portés par ce noyau sont toujours électroattracteurs (Cl, NO 2) en position 7. Certains composés portent un noyau thiophène comme le clotiazepam Cycle B heptagonal:

LES BENZODIAZÉPINES Relation structure-Activité

LES BENZODIAZÉPINES Relation structure-Activité • Influence de la substitution sur l’activité : q l’activité ↑ avec l’électronégativité: R 7 = N 2 O=CF 3>Br>Cl>CH 3>F>H. Les nitrosés sont hypnotiques (nitrazépam, flunitrazépam) ou antiépileptiques (clonazépam). Les halogénés sont anxiol ytiques q R 1 = méthyle l’activité ↑. q R 3 = groupement carboxylique = prodrogue nécessite une activation pour donner un métabolite actif. q. Le cycle C est un groupement actif, Sa suppression induit une perte d’activité (Flumazénil), Sa substitution par un halogéne induit une augmentation de l’activité (F>Cl>H).

LES BENZODIAZÉPINES Relation structure-Activité • Influence sur les Propriétés physicochimiques -Bases faibles -La double liaison 4 -5 et le doublet de l’atome d’azote en 1 sont responsables d’une conjugaison -clorazépate (TRANXENE®) donne des sels hydrosolubles. -Les composés hypnotiques sont assez fortement lipophiles. Ils comportent donc souvent un groupe NO 2, un azote 1 substitué ou un troisième cycle

LES BENZODIAZÉPINES Propriétés pharmacocinétiques coefficient de partage lipide/eau (log. P) est élevé Absorption VO: compléte ds le tractus intestinal (de 30 mn à 6 h) pic plasmatique : en 1 H (Tranxène, Valium) à 4 H (Lysanxia) après ingestion I. M résorption irrégulière moins complète et + lente que la V. O V. R : satisfaisante : convulsion de l’enfant lorsque la V. IV ne peut être utilisée Distribution lipophilie => distribution tissulaire +++ au niveau du cerveau et autres organes hautement perfusés. volume de distribution >1 l/kg. Liaison aux protéines plasmatiques en fonction de leur lipophilie (70% à 99%) Risque d'accumulation en cas d'hypoprotidémie (patients âgés) Traversent la barrière placentaire et la BHE

Métabolisme : fonction de la substitution. Deux voies majoritaires de phase I participent à celui-ci : -la N-déméthylation oxydative -l’hydroxylation aliphatique. Métabolisme de phase II : glucuronoconjuguées et excrétées par les urines

• Une faible fraction est éliminée par voie biliaire et le lait maternel. • 1% du produit est éliminé sous forme inchangée Selon la demi-vie, nous distinguons 3 groupes de BZD v BZD à demi-vie courte (<5 h) : Triazolam (HALCION®). v BZD à demi-vie intermédiaire (5 -20 h) : Lorazépam (TEMESTA®), Bromazépam (LEXOMIL®). v BZD à demi-vie longue (>24 h) : Diazépam, Nordiazépam

• Facteurs de variation des paramètres pharmacocinétiques • L’âge : chez le nouveau-né et le sujet âgé: ralentissement de la résorption digestive et des capacités métaboliques et excrétoires • La co-ingestion d’aliments (diminution de la résorption), d’alcool (augmentation de l’absorption du diazépam). • L’insuffisance hépatique. • L’insuffisance rénale.

Propriétés pharmacologiques LES BENZODIAZÉPINES Anxiolytiques Relaxants musculaires BZD Anticonvulsivants Les anxiolytiques : demi-vie longue Les hypnotiques : action rapide. Les effets pharmacologiques dépendent de: • la cinétique • l’activité intrinséque • l’affinité pour les sites récepteurs Hypnotiques

Propriétés pharmacologiques LES BENZODIAZÉPINES Action sur le SNC :

le récepteur GABA-A est présent à concentration maximale dans le cortex, le système limbique et le cervelet, moelle osseuse • Fonctionnement : • la liaison des benzodiazépines sur leurs sites régulateurs secondaires. • ↑l’affinite du GABA pour son récepteur • changement de conformation allostérique • ↑ perméabilité au chlore: hyperpolarisation • Diminution de l’hyperactivité neuronale = ANXIOLYSE NB : les benzodiazépines sont sans effet en l'absence de GABA Le modulateur le plus puissant de la perméabilité au chlore donc de la puissance inhibitrice du GABA est le site BZ.

Propriétés pharmacologiques LES BENZODIAZÉPINES Liaison BZD-récepteurs : *spécifique; *réversible; *saturable; • La nature de la réponse dépend du degrés d’occupation des récepteurs • L’effet des BZD atteint un plateau qui ne peut être dépassé malgré l’augmentation de la posologie. Conséquences : * Diminution du tonus émotionnel: action anxiolytique (20% récept. occupés). * Trouble de la mémoire immédiate et antérograde. * Perte du tonus musculaire. * Action sédative et narcotique(30 à 50% récepteurs occupés).

• les différentes catégories de benzodiazépines. agonistes qui augmentent la perméabilité au chlore et donc l'efficacité du GABA. Ils sont donc anxiolytiques. antagonistes qui bloquent le site et empêchent la fixation d'autres BZ, ils sont sans effet propre sur l'impact du GABA sur son récepteur, ce sont des ligands neutre (le Flumazénil) agonistes partiels qui potentialisent l'effet du GABA plus faiblement que les agonistes complets. agonistes inverses qui diminuent la perméabilité au chlore et donc l'efficacité du GABA. Ils sont donc anxiogènes.

Propriétés pharmacologiques LES BENZODIAZÉPINES Action sur la ventilation : Dépression du réflexe laryngé Diminution de la fréquence et du volume respiratoire total (apnée). Action sur sys. cardiovasculaire : - diminution du débit cardiaque; diminution de la pression artérielle; Fréquence cardiaque conservée. d. Autres : - Hypotonie oculaire. - Vasodilatation cutanée. - Augmentation de la thermolyse. - Hyperglycémie (courte durée).

ACTIVITES CENTRALES a – ANXIOLYTIQUE - Les BZD atténuent les réactions émotionnelles exagérées induites par la peur, les frustrations , …. . c - ANTI-ÉPILEPTIQUES - TRT crises épileptiques aigu par voie IV : le diazépam , clonazépam(Rivotril®); - traitements ambulatoires de certaines épilepsies par voie orale : Le clobazam b - SÉDATIFS ET HYPNOTIQUES - ↓ le temps de latence du sommeil - ↑durée totale du sommeil. - action accentuée par les propriété myorelaxantes. d - MYORELAXANTS - Généralement : effet indésirable - Peut être indiqué : le tétrazépam (MYOLASTAN) traitement d'appoint des contractures. ACTIVITES PERIPHERIQUES • sujet sain: modifications modérées de la ventilation alvéolaire ; de la Pa. CO 2 sans conséquences cliniques, • chez l’insuffisant respiratoire: dépression respiratoire + aggravation des troubles. • très limités • diminution limitée de PA pour le diazépam en IV. • secondaires à leurs effets centraux ; • diminution des volumes des sécrétions gastriques (débit acide), • ralentissement du transit. • pas d’effets antispasmodique et anticholinergique

LES BENZODIAZÉPINES Interactions La prise aiguë d’alcool entraîne une potentialisation de la réponse GABAergique. Les effets sont dépresseurs sur le SNC. La prise chronique d’alcool entraîne une « désensibilisation » des récepteurs GABAergiques. Les effets sont alors préférentiellement excitateurs

Indications • LES BENZODIAZÉPINES 1) Psychiatrie - trt symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes. -sevrage alcoolique : convulsion, delirium tremens - Depression ? ? • 2) neurologie - Certaines épilepsies de l’adulte et de l’enfant (diazépam, clonazépam , clobazam). • 3) anesthésiologie - Prémédication par voie orale, ou même narcose (anesthésie générale) par l'utilisation des formes i. v. : flunitrazépam (NARCOZEP) et midazolam (HYPNOVEL) 4. Utilisation dans les intoxication à la chloroquine

LES BENZODIAZÉPINES Effets indésirables 1. somnolence et sédation La somnolence est l'effet indésirable le plus courant. Elle s'estompe généralement en quelques semaines, ou après diminution de la posologie. L'effet sédatif peut être responsable d' une asthénie. 2. Les troubles mnésiques (amnésie antérograde) ½ vie courte, Traumatisme

LES BENZODIAZÉPINES Effets indésirables 3. Tolérance 4. Dépendance 5. Addiction 6. Syndrome de sevrage 7. Le phenomene de rebond

LES BENZODIAZÉPINES Effets indésirables 2. Tolérance une plus forte dose est nécessaire pour obtenir à nouveau cet effet original. Hyp> conv> anx

LES BENZODIAZÉPINES Effets indésirables 3. Dépendance La prise de doses fortes ou de doses usuelles de façon prolongée peut induire des états de dépendance psychique, voire physique, exposant à un syndrome de sevrage. Facteurs de risque : -produits d'action rapide et de 1/2 vie courte (hypnotiques) - doses élevées et longue durée de consommation - âge avancé - conduite addictive (alcool, tabac…), troubles de la personnalité (type obsessionnel), névrose d'angoisse

LES BENZODIAZÉPINES Effets indésirables 3. Dépendance Facteurs prédictifs de dépendance aux BZD Poso > 15 mg/j de Dia. Z………. . 2 Tt > 3 mois……………. 2 ATCD de dépendance ………… 2 Demi-vie de la molécule courte. . 1 Escalade des doses……………. . 2 <3 risque faible >4 risque fort

LES BENZODIAZÉPINES Effets indésirables 4. Addiction DRUG SEEKING BEHAVIOR

Cas : 1 Une femme agee de 33 ans, sous alprazolam depuis 3 ans pour des troubles de l’anxiete, elle souffre d’aggravation de l’anxiete qui a necessite l’augmentation de la dose a 8 mg/ jour. Elle obtenait l’alprazolam par des medecins differents afin de ne pas etre a court de medication. Son anxiete ne s’est pas amelioree, son entourage etant tres inquiet, elle a consulte un medecin pour diminuer les doses mais elle ne pouvais decider de suivre le plan de l’arret. N. B: une tentative d’arret de 6 mois a ete observee

Cas: 2 Un homme de 55 ans sous chlordiazepoxide 50 mg/mois ( tous les jours pendant 20 ans ) Tentative d’arret sans succes ( il rapporte qu’il est devenu plus anxieux a l’arret), Son medecin lui recommande une diminution progressive sur 5 semaines (10 mg/ semaines), le patient accepte cette strategie.

Cas: 3 Femme de 46 ans sous flurazepam 30 mg/ jour depuis 4 ans pour des insomnies , son mari est inquiet sur le fait de son besoin du medicament surtout quand elle boit. La patiente n’a pas essaye de diminuer ou d’arreter son traitement ou sa consommation de l’alcool

LES BENZODIAZÉPINES Effets indésirables 5. Syndrome de sevrage Survient après prescription: 3 -12 mois (10%) , >12 mois (25%) Manifestations : forme mineure anxiété, tr du sommeil, vertiges , anorexie forme modérée agitation , tremblements , douleurs , sueurs forme majeure crises convulsives, épisodes psychotiques, d’autant plus fréquent que les doses sont élevées et qu’il y a une association d’alcool ou de BRB Dg Différentiel avec phénomène de rebond

LES BENZODIAZÉPINES Effets indésirables 6. Le phenomene de rebond recrudescence importante de la symptomatologie initiale INSOMNIE, CONVULSIONS, CONTRACTIONS MUSCULAIRES

LES BENZODIAZÉPINES Effets indésirables 8. Les réactions paradoxales 9. Dépression 10. Hypotonie musculaire 11. Autres: depression respiratoire, eruption cutanee, …

LES BENZODIAZÉPINES contre-indications ABSOLUES 1. Insuffisance respiratoire sévère. 2. Syndrome d’apnée du sommeil. 3. Insuffisance hépatique sévère 4. Hypersensibilité aux BZD. contre-indications RELATIVES -Alcool -la femme enceinte et la femme qui allaite - chez le déprimé : Prescrites seules, elles ne constituent pas un traitement de la dépression et peuvent même en cacher les signes. - Myasthénie -chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines : baisse de la vigilance, et aussi l'effet myorelaxant.

LES BENZODIAZÉPINES Toxicite aigue index thérapeutique important, toxicité réduite. Gravité: toxiques qui leur sont associés. Circonstances : accidentelle : enfant+++ volontaire : Tentative de suicide Soumission médicamenteuse Doses toxiques : Molécule Adulte (mg) Diazépam (VALIUM®) Chlorazépate di. K(TRANXENE®) Lorazépam (TEMESTA®) Flunitrazépam (ROHYPNOL®) 500 100 20 Enfant (mg/kg) 5 5 1 0, 02 Symptômes : § la phase initiale : troubles du comportement , agitation, agressivité et ébriété. § Aggravation des effets sédatifs (somnolence, obnubilation pouvant aller jusqu’au coma calme hypotonique) ; § Dépression respiratoire chez l’enfant ou personne âgé § hyperexcitabilité sinusale, hypotension surtout avec les BZD d’action rapide. § Pronostic favorable et rarement mortelle (sujet âgé, BZD d’action rapide).

LES BENZODIAZÉPINES Toxicite aigue § Traitement symptomatique suffisant dans la majorité des cas. § en cas de coma : intubation trachéale et ventilation assistée. § le LG n’est pas systématique et ne sera effectué qu’en cas de prise récente d’une quantité élevée et/ou d’une symptomatologie sévère. § 50 g de charbon activé. § La diurèse osmotique neutre peut faciliter l’élimination. Traitement spécifique Flumazénil (ANEXATE®) § C’est un antagoniste pur et spécifique des BZD § forme injectable : ampoules de 5 ml [0, 5 mg] ou de 10 ml [1 mg]). § effet rapide et spectaculaire en 30 s à 3 mn. § injections successives de 0, 2 à 0, 3 mg par IV jusqu’à levée de la dépression respiratoire et réveil du malade puis perfusion continue sinon il y a réendormissement du patient. § bonne tolérance, à part quelques nausées et vomissements.

LES BENZODIAZÉPINES Toxicite chronique § Troubles de la vigilance ; § Altération des performances physiques ; § Chez les sujets âgés : confusion mentale, hypotonie musculaire ; § Troubles de la concentration, amnésie antérograde ; § Etat dépressif ; § En cas d’effets paradoxaux (hostilité, insomnies)

LES BENZODIAZÉPINES Analyse Dépistage par méthode immunochimique De nombreuses méthodes de dépistage par méthode immuno chimique des BZD sériques ou urinaires sont actuellement disponibles, KIMS (COBAS ®) Test Emit (DADE BEHRING®) , FPIA, RIA confirmation du diagnostic Isolement : L’extraction se fait en milieu alcalin par un solvant approprié. On recueille la phase organique l’on fait évaporer et que l’on récupère avec un solvant adéquat. Identification : L’addition d’acide chlorhydrique 2 N au résidu d’extraction permet l’identification par spectrophotométrie UV. On obtient 2 pics à 240 et 285 nm. Il existe des réactions d’orientation sur CCM en gel de silice après migration : Fluorescence brunâtre avec l’iodoplatinate. Ces 2 réactions sont peu sensibles et peu spécifiques.

LES BENZODIAZÉPINES Analyse Technique colorimétrique Diazocopulation : L’hydrolyse acide et à chaud des BZD et de leurs métabolites aboutit à la formation d’une amine aromatique primaire diazocopulaire de coloration violette, que l’on peut caractériser et doser par spectrophotométrie à 550 nm. Risque de réaction croisée avec le paracétamol également diazocopulable. Techniques chromatographiques La limite de détection varie selon la nature de la BZD, la possibilité de dérivation, la matrice, le matériel et la technique utilisée. CPG-SM GC-NPD HPLC-SM

ØLES NOUVELLES MOLECULES APPARENTEES: Benzodiazépines like - Structure chimique différente de celle des BZD - Mêmes caractères basique et lipophile - Mêmes propriétés pharmacologiques - Action identique sur les Rcp GABA-ergiques Ce sont des dérivées de la famille des Cyclopyrolones (Zopiclone - IMOVANE®) et de celle des Imidazopyridines (Zolpidem - STILNOX®). Ce sont des molécules à visée hypnotique, très peu toxiques même à dose massive. La dépendance psychique induite est modérée voire absente. Le sevrage se fait sans effets indésirables.

LES CARBAMATES : Premiers anxiolytiques synthétisés (1950) → remplacés par les BZD Ø 1. Structure : Ce sont des esters de l’acide carbamique Chef de fil : Meprobamate (EQUANIL®) Fébarbamate et Difébarbamate (qui en association avec le Phénobarbital donne l’ATRIUM®) Méthocarbamol (LUMIRELAX®): Carbamate de méthylpentynol (N-OBLIVON®) Oxyfenamate (LISTICA®).

LES CARBAMATES : Mode d’action : Les carbamates agissent sur les circuits thalamiques et le système lymbique par blocage des réflexes polysynaptiques médullaires. ØEffets pharmacologiques : Surtout myorelaxant et sédatif avec peu de diminution de l’activité locomotrice. 4. Effets cliniques – Indications : - Anxiolytique - sédatif et myorelaxant - effet hypnotique à fortes doses - effet inducteur enzymatique modéré - dépression des systèmes respiratoires et cardio-vasculaires aux doses élevées.

LES CARBAMATES : Comparés aux benzodiazépines, on peut considérer que les carbamates ont plutôt une efficacité pharmacologique et clinique inférieure et une toxicité supérieure. Indications Øanxiété excessive Øinsomnies d’endormissement Ø contractures musculaires douloureuses. Øétats d’agitation Ødelirium tremens Øcrises d’angoisse aiguë ØEffets indésirables : +++ importants que BZD; - Somnolence diurne (surtout en début de traitement) - Tolérance , dépendance et syndrome de sevrage en cas d’arrêt brutal du traitement - Plus rarement : éruptions cutanées allergiques, nausées, vomissements, céphalées, vertiges, ataxie, troubles de l’accommodation. - Atteintes hépatiques (surtout si le traitement est prolongé)

LES CARBAMATES : TOXICITÉ Doses toxiques (Méprobamate) : Adulte > 4 g Enfant > 0, 05 g/kg Dose létale : 40 g (adultes) Symptômes : état ébrieux pouvant conduire à un coma calme hypotonique coma profond avec troubles hémodynamiques Traitement ANALYSE Ø lavage gastrique (moins de 12 h après ingestion) Ø Assistance respiratoire Ø Diurèse osmotique neutre Ø Correction des troubles cardiaques ØExtraction par l’éther, le diclorométhane ou l’acétate d’éthyle. ØCaractérisation par CCM : para-diméthylamino-benzaldéhyde : coloration jaune qui vire à l’orange nitrate mercureux : coloration grise sur un fond blanc ØDosage par HPLC ou CPG.

HYDROXIZINE Antihistaminique dérivé de la pipérazine Effet thérapeutique inhibition de l’activité de certaines régions corticales induisant : ü Action sédative sur l’anxiété ü Contrôle de la réactivité ü Contrôle de certaines réactions neurovégétatives üAntihistaminique Indications üSédatif üAnticholinergique üEffets quinidine-like. üDurée d’action : 6 à 8 h TOXICITÉ Traitement A dose thérapeutique : réactions allergiques A dose toxique : §agitation, tremblements, coma, convulsions §dépression respiratoire, syndrome atropinique (mydriase, sécheresse buccale…). üDécontamination digestive dans l’heure qui suit, Ventilation assistée en cas de coma, Diazépam en cas de convulsions.

sedjelmacinesrine@hotmail. fr

• • Les BZ thérapeutiques. Ce sont les agonistes et antagonistes de synthèse. Ce sont les médicaments "leaders" de l'anxiété. les BZ agonistes partiels. Il s'agit d'une catégorie de BZ développé par l'industrie pharmaceutique dans le but de réduire des effets secondaires présenté par les agonistes complets. A concentration saturante (c. a. d. qui permet l'occupation de tous les récepteurs) les agonistes partiels induisent des effets maximum inférieurs à ceux des agonistes complets. l'effet maximum correspond à un degré d'occupation des sites de liaison ou les effets secondaires peuvent apparaître. L'effet maximum des agonistes partiels étant inférieur à celui des agonistes complets, ils entraînent moins d'effets secondaires. Mais par contre ils ont aussi des effets thérapeutiques plus faibles. L'utilisation thérapeutique des agonistes partiels est encore expérimentale, ils sont efficaces dans le traitement de l'anxiété. Ils induisent moins de sédation et de dépendance.

• Les antagonistes du site BZ. En plus d'être utile dans le traitement du sevrage aux BZ, des tentative de suicide par overdose de BZ, • les antagonistes BZ présentent des propriétés thérapeutiques contre l'anxiété car ils bloquent les effets anxiogènes des BZ agonistes inverses endogènes DBI et b carbolines, dont l'excès semble être à l'origine des troubles anxieux.

2 types de récepteurs GABA: GABA 1 GABA 2 Ce sont les récepteurs GABA 2 qui st touchés par les modifications allostériques induites par les BZD. -Sa fonction dominante est son activité inhibitrice:

Fixation GABA sur récept activation ionophore entrée massive de Cl¯ potentiel de mbne hyperpolarisation excitabilité neuronale Inactivation/ recapture ds les terminaisons GABAergiq(transport actif) et Ç. gliales. -Localisation ds 4 sys: *moelle (ça explique l’activité myorelaxante des BZD). *cervelet. *sys. extrapyramidal. *cortex cérébral.

Action des BZD sur le GABA : -Exaltation du sys. GABAergiq: ne se substituent potentialisation de pas au GABA et l’affinité des récepteurs n’ pas sa libération. pr le GABA. -Intéraction BZD-sys. GABA par l’intermédiaire d’ 1 prot. inhibitrice: la GABA moduline Elle modifie affinité récepteur pr GABA contrôle du flux transmbaire du Chlore

• Surdosage des BZD • hyperactivation du Rc GABa. A • Entrée massive du Cl- • Hypoactivité neuronale → SEDATION

fixation BZD sur récept. GABA expulsion GABA moduline levée de l ’inhibition de l ’AMPc transformation GABA 2 en 1 (forme sensible) affinité pr GABA

• 3 BZD endogènes purifiés dans le cerveau humain ANXIOGENE ANXIOLYTIQUE

Fixation de la BZD sur son récepteur GABA =►Expulsion de la GABA moduline =►Levée de l’inhibition produite par l’AMPc =►Transformation des récepteurs GABA 2 en GABA 1 (forme sensible) =►Augmentation de l’affinité pour le GABA. Interaction BZD-sys. GABA par l’intermédiaire d’ 1 prot. inhibitrice: la GABA moduline Elle modifie l’affinité du récepteur pr GABA contrôle du flux transmbaire du Chlore.

• Le récepteur GABA-A et les benzodiazépines (BZ) L'anxiété étant une hyperactivité neuronale, le GABA est un neuromédiateur de choix à utiliser comme moyen de contrôle de cette pathologie puisque c'est le principale neurotransmetteur (NT) inhibiteur. • L'usage des agonistes du GABA étant trop toxique (coma), d'autres ligands du récepteur ont été développés : les benzodiazépines qui sont parmi (si ce n'est les) meilleurs anxiolytiques et • agissent comme modulateur des récepteurs GABAA.

C'est une macromolécule complexe formée de 5 sous unités (il a été découvert 16 isoformes des 5 sous unités) et qui possède 6 sites de liaisons pour diverses molécules sur la face extracellulaire. Parmi ces sites, on distingue un site primaire pour le NT : le GABA et 5 sites secondaires régulateurs pour des molécules modulatrices de l'effet du GABA sur le récepteur GABA-A. • Ces sites secondaires régulateurs sont : un site pour les benzodiazépines " barbituriques " convulsivants " stéroïdes • " alcool • •

• Le récepteur GABA-A est un récepteur ligand-dépendant de type ionotropique dont les 5 ssu délimitent un canal perméant au chlore. • L'ouverture du canal est commandé par la fixation du GABA sur le site primaire. • Une fois le GABA sur son site de liaison, le canal s'ouvre et laisse entrer du chlore dans le neurone. • Le Cl étant chargé(-), son entrée rend le milieu intracellulaire+ (-), • il s'agit d'une hyperpolarisation dont la conséquence est une inhibition de l'activité neuronale. • Cette inhibition produit un effet anxiolytique.

• La perméabilité au chlore est modulée par la liaison supplémentaire d'autres molécules modulatrices (BZ, stéroïdes, convulsivants, alcool, barbituriques) sur leurs sites régulateurs secondaires. • En l'absence de GABA sur le site primaire, les molécules régulatrices sont sans effet sur la perméabilité vis à vis du chlore. • - un ligand modulateur qui augmente la perméabilité au chlore donc l'efficacité du GABA a un effet anxiolytique. • - un ligand modulateur qui diminue la perméabilité au chlore donc l'efficacité du GABA a un effet anxiogène. • En fait, les agents modulateurs changent l'efficacité du GABA en induisant une modification de l'architecture protéique du complexe GABA-A (un changement de conformation allostérique). Ce changement transforme en quelque sorte la taille du canal ce qui modifie la perméabilité vis à vis du chlore.

• Remarques : Alcool et barbituriques sont anxiolytiques. • Les stéroïdes sont soit anxiolytiques (progestérone) soit anxiogènes (glucocorticoïdes). • les BZ sont soit anxiogènes soit anxiolytiques, ces derniers sont utilisés dans le sevrage des alcooliques. • il existe aussi des antagonistes des BZ qui bloquent leurs effets et traitent le coma et le sevrage des BZ.

• les BZD endogènes. Les 1 ere BZ connues étaient des BZ de synthèse. • Le fait que ces BZ agissent sur le site du récepteur GABA-A suggéra qu'il existe dans le corps des BZ naturelles endogènes. • A ce jours 3 BZ endogènes ont été partiellement purifiés dans le cerveau humain. • • Il s'agit du DBI (diazepam binding inhibiteur), des b-carbolines et des endozépines. Les deux premières molécules sont des agonistes inverses du site BZ du récepteur GABA-A, alors que les endozépines sont des agonistes. • La découvertes de ces BZ endogènes amena l'hypothèse suivante quant à leurs rôle neurobiologiques. On pense qu'elles confèrent au GABA, par leurs effets modulateurs (+) et (-), une grande flexibilité d'action dans les processus neurophysiologiques. • Dans les pathologies anxieuses, il est possible que l'équilibre endogène entre BZ agonistes et agonistes inverses soit perturbé, avec une prédominance pour les agonistes inverses. Ce qui réduirait l'inhibition gabaergique cérébrale et conduirait à l'hyperactivité quasi générale des systèmes à neurotransmetteurs excitateurs.