Les antiinflammatoires non strodiens AINS 342021 1 Les

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) 3/4/2021 1

Les médicaments anti-inflammatoires ü 2 grandes catégories de médicaments anti-inflammatoires : Øles dérivés glucocorticoïdes (corticoïdes) • administrés par voie générale • administrés par voie locale ØLes anti-inflammatoires non stéroïdiens (A. I. N. S) üIls agissent sur la synthèse des dérivés de l'acide arachidonique prostaglandines, leucotriènes üLes corticoïdes bloquent la phospholipase A 2 Inhibent donc les 2 voies métaboliques de l'acide arachidonique üLes A. I. N. S. bloquent la cyclo-oxygénase n'agissent pas sur la voie de la lipo-oxygénase augmentent la synthèse des leucotriènes 3/4/2021 2

corticoïdes A. I. N. S 3/4/2021 3

Généralités üTous les AINS inhibent ± la synthèse des prostaglandines propriétés anti-inflammatoires (±), antalgiques et antipyrétiques üTous les AINS agissent sur phase aiguë et phase chronique de l’inflammation. üTous les AINS ont en commun un certain nombre d'effets secondaires quelle que soit la voie d’administration directement liés à leurs effets sur la synthèse des prostaglandines 3/4/2021 4

Histoire et définitions 1500 Début de l’utilisation des « AINS » (plantes médicinales) 1899 Acide acétylsalicylique un des premiers antalgiques et AINS 1960 1971 1983 3/4/2021 5

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3/4/2021 Spirea ulmaria 7

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Histoire et définitions 1500 1899 1960 Structure chimique des premières prostaglandines 1971 Inhibition de la cyclo-oxygénase par AINS 1983 Identification des prostaglandines, du thromboxane 3/4/2021 11

Histoire et définitions 1990 Démonstration de 2 isoformes de COX : COX-1 et COX-2 1999 Identification d’une nouvelle forme de COX-2 : COX-2 b (inhibée par le paracétamol et pas par l’aspirine) 2000 AMM (F) des inhibiteurs sélectifs COX-2 2001 Polymorphismes du gène COX-2 : variants de COX-2 sans altération fonctionnelle 2002 Identification d’une nouvelle forme (variant) de COX-1 : COX-3 inhibée par aspirine, autres AINS et paracétamol… 2003 Les mécanismes d’action des AINS restent en partie méconnus…. Le mode d’action du paracétamol reste un mystère… 30/09/2004 retrait du rofécoxib : Vioxx ® 3/4/2021 12

Histoire et définitions üL’acide acétyl-salicylique ou Aspirine le plus ancien AINS à partir d’extraits d’écorce de saule (salix). üL’indométhacine (Indocid®) : prototype des AINS modernes (1965). üLes AINS sont des produits de synthèse très variés tous anti-inflammatoires dénués d’action stéroïdienne (glucocorticoïdes). üAnti-inflammatoires NON INHIBITEURS DES PG - les paraaminophénols : phénacétine, paracétamol antalgiques - les anti-arthrites rhumatoïdes : les sels d’or, la pénicillamine, le levamisole, les antipaludéens et les immunosuppresseurs - les anti-goutteux : colchicine, allopurinol et uricosuriques traitement de la goutte. 3/4/2021 13

Généralités ØLes AINS sont utilisés principalement dans le traitement des douleurs articulaires ou osseuses, et comme antipyrétiques, comme antalgiques, ou comme antiagrégants. ØLa plupart des effets des AINS sont strictement en miroir de ceux d’une prostaglandine : ils expliquent directement la majorité des effets indésirables, des précautions d’emploi et des contre-indications. Ø Les différences entre eux portent essentiellement sur l’importance de l’effet (et des risques qui y sont liés ? ), et sur leur structure chimique plus ou moins immunogène, pouvant conduire à des effets indésirables différents. 3/4/2021 14

Généralités ØLes AINS ne doivent pas être utilisés lorsqu’un antalgique périphérique peut suffire, et la nécessité de la prolongation d’un traitement doit être réévaluée souvent. ØL’arrivée sur le marché d’inhibiteurs plus spécifiques de la COX 2 pourrait diminuer certains risques mais pourrait aussi en introduire de nouveaux. Leur rapport bénéfice-risque par rapport aux anciens n’est pas encore bien évaluable en pratique courante. ØLe marché des AINS est très important ; de ce fait, l’information sur cette classe (et en particulier celle fournie par les fabricants) les concernant est rarement objective. 3/4/2021 15

Généralités Un très large volume de prescription des AINS USA 2000: 111 millions de prescriptions France 2001 : 25 -30 millions de prescriptions AINS > 1 semaine 25% des plus de 40 ans De nombreux utilisateurs âgés Chez les patients > 65 ans : 34% prise quotidienne 70% prise hebdomadaire Risque important : USA 16 500 décès/an par ulcère Des implications économiques Pour 1 € dépensé pour l’achat 0, 66 -1, 25 € sont dépensés pour les effets indésirables digestifs 3/4/2021 16

AINS : la classe la plus prescrite au monde ! Car il s’agit d’affections douloureuses fréquentes … " Bone and Joint Decade " 3/4/2021 17 (OMS. 2000 -2010)

AINS : la classe la plus prescrite au monde ! Car il s’agit de traitements rapidement efficaces … 3/4/2021 18 (OMS. 2000 -2010)

Dérivés pyrazolés Butazolidine® Dérivés indoliques Les plus prescrits Classification des AINS 3/4/2021 phénylbutazone indométacine Indocid ® Arthrocine® sulindac Dérivés aryl-carboxyliques Brufen ® ibuprofène Cebutid ® flurbiprofène Cartrex ® acéclofénac Apranax ® naproxène (sel sodique) Profénid ® Surgam ® Minalfène ® Voltarène ® Lodine ® Oxicams Feldène ® Tilcotil ® Mobic ® kétoprofène acide tiaprofénique alminoprofène diclofénac étodolac Naprozyne ® Fenamates Nifluril ® Anticox 2 Célébrex ® naproxène piroxicam ténoxicam méloxicam acide niflumique célécoxib 19

Généralités 3/4/2021 22

Généralités 3/4/2021 23

Les effets des PG, et, en conséquence, les effets des AINS 3/4/2021 25

PROPRIETES PHARMACOLOGIOUES DES AINS 1. Action antipyrétique Les AINS diminuent la fièvre d'origine infectieuse, inflammatoire ou néoplasique, en inhibant la synthèse de PGE 2 (induite par des cytokines, notamment l'interleukine-1), dans l'aire préoptique de l'hypothalamus (centre de la thermorégulation). 2. Action antalgique Les AINS sont antalgiques par leur action périphérique au sein du site inflammatoire. L'action antalgique des AINS est importante quand les douleurs sont dues à un excès de nociception où les PG jouent un rôle pathogène: douleurs de l'appareil locomoteur, céphalées, douleurs postopératoires, douleurs dentaires, dysménorrhées, colique hépatique, colique néphrétique. La posologie de l'action antalgique est plus faible que celle de l'action anti-inflammatoire. 3/4/2021 26

PROPRIETES PHARMACOLOGIOUES DES AINS 3. Action anti-inflammatoire q. Les AINS inhibent la composante vasculaire de la réaction inflammatoire aiguë, responsable de la classique tétrade: oedème, douleur, rougeur, chaleur. q. Leur action est rapide et purement suspensive: l'action antiinflammatoire disparaît rapidement après l'arrêt de l'AINS; les AINS ne modifient pas le cours évolutif des rhumatismes inflammatoires chroniques. q. Les AINS ont aussi une action sur les polynucléaires neutrophiles (PNN): inhibition de l'adhérence, du chimiotactisme, de l'agrégation cellulaire, de la phagocytose, de la libération d'anions superoxydes et de radicaux libres. 3/4/2021 27

PROPRIETES PHARMACOLOGIOUES DES 4. Action antiagrégante AINS q. Tous les AINS anti-COX-1 interfèrent avec les fonctions plaquettaires. Les anti-COX-2 sélectifs n'interfèrent pas. q. C'est l'aspirine qui allonge le plus nettement le temps de saignement. L'aspirine inhibe de façon irréversible la cyclooxygénase plaquettaire, ce qui inhibe la formation de TXA 2 (puissant agent agrégant et vasoconstricteur). q. L'effet anti-agrégant de l'aspirine ne réclame que de faibles doses (100 à 250 mg/j) et persiste une semaine après l'arrêt du traitement (suivi sur le temps de saignement). 3/4/2021 28

Les effets des PG, et, en conséquence, les effets des AINS 3/4/2021 29

La sécrétion acide gastrique Les AINS sont ulcérigènes Gastrine Antagonistes muscariniques 3 ACh G G Antagonistes H 2 M? ACh HIST Cellule ECL N M 1 H 2 HIST AINS - Acides gras C 20 Antagonistes muscariniques PGE 2 + Vo ie + - Ca 2+ dé pe nd a nt e ACh K+ CL- K+ H+, K+ ATPase Voie AMPc Dépendante Cellule pariétale IPP H+ Misoprostol H. Pylori + PG 2 3/4/2021 3 PG + K+ CL- PGI 2 ACh pirenzepine M 2/3 M? Mucus + + Cellule épitheliale + HCO 330

Prostaglandines et cytoprotection gastro-duodénale Mucus protecteur HCl H+ sécrétion de mucus Cl- H+ K+ sécrétion de bicarbonates ATPase Cellule à mucus + 3/4/2021 Cl. K+ PGE 2 vasodilatation ATP ADP Cellule pariétale gastrique COX-1 >> COX-2 Cellule à mucus + PGE 2 31

Mécanismes d'action des AINS A) Inhibition des cyclo-oxygénases Inhibition d’une des deux enzymes de dégradation de l’acide arachidonique la cyclooxygénase (Cox) Diminution de la synthèse des PG : PGE 1, PGE 2, PGFalpha, PGF 2 alpha. Il existe deux isoformes de la COX : - la COX-1 constitutive de la plupart des tissus - la COX-2, inductible (cytokines, endotoxine, mitogènes). Les nouveaux AINS (célécoxib…) -inhibiteurs plus spécifiques de la COX-2 -n’agiraient que sur l’excès de PG au site inflammatoire -respectant les PG dans les tissus sains (tractus gastro-intestinal). 32 3/4/2021

Mécanismes d'action des AINS Acide arachidonique _ IS-COX 2 COX-2 inductible Prostaglandines Médiateur principal de l'inflammation , de la douleur et de la fièvre EFFICACITE 3/4/2021 _ _ AINS non spécif. COX-1 constitutive Prostaglandines Thromboxane Protection Régulation de Fonction plaquettaire muqueuse la fonction digestive rénale TOLERANCE 33

Mécanismes d'action des AINS Gène COX-1 Gène COX-2 COX-1 COX-3 Constitutive constitutive COX-2 b ? COX-2 inductible constitutive inductible AINS classiques paracétamol AINS « COX-2 » Tube digestif (effet protecteur : PGI 2, PGE 2, …) INFLAMMATION Rein (régulation Q. sanguin et balance électrolytique: PGE 2/I 2 ) Circulation (effet anti-agrégant / vasodilatateur : PGI 2 ) 3/4/2021 Plaquette (effet pro-agrégant : TXA 2 ) SNC (douleur, fièvre ) 35

Classification des AINS • Inhibiteurs sélectifs COX-1 – Aspirine à faible dose • Inhibiteurs non sélectifs (AINS « classiques » ) – Naproxen, Diclofenac, Ibuprofen… • Inhibiteurs préférentiels COX-2 – Meloxicam, Nimesulide • Inhibiteurs sélectifs COX-2 – Célécoxib 3/4/2021 36

AINS non sélectifs 3/4/2021 Ibuprofène BRUFEN* Cp 400 mg ADVIL* Cp 200 mg, Sol buv NUROFEN* Alminoprofène MINALFÈNE* Cp 300 mg Kétoprofène PROFÉNID* Gél 50 et 100 mg , Inj PROFÉNID LP* Cp 200 mg BI-PROFÉNID* Cp 150 mg Flurbiprofène CEBUTID* Cp 50 et 100 mg Naproxène NAPROSYNE* Cp 250 mg Diclofénac VOLTARÈNE* Cp 25 et 50 mg, Inj VOLTARÈNE LP* Cp et 100 mg Acéclofénac CARTREX* Cp 100 mg Etodolac LODINE* Cp 100, 200 et 300 mg LODINE LP* Cp 400 mg Acide niflumique NIFLURIL* Gélules, Sup Acide méfénamique PONSTYL* Gélules, Sup Piroxicam FELDÈNE* Gélules 10 et 20 mg, Cp 20 mg Ténoxicam TILCOTIL* Cp 20 mg, Inj Indométacine INDOCID* Gélules 25 mg CHRONO INDOCID* Gélules 75 mg Sulindac ARTHROCINE* Cp 100 et 200 mg 37

AINS préférentiels COX-2 3/4/2021 Méloxicam MOBIC* Cp 7, 5 et 15 mg Nimésulide NEXEN* Cp 100 mg Nabumétone NABUCOX* Cp 1 g 38

Pharmacocinétique üRésorption et biodisponibilité Résorption totale et rapide Pic plasmatique (1 à 2 heures) selon la voie d’administration Biodisponibilité 50%: effet de premier passage hépatique üMétabolisme et élimination Métabolisme hépatique : métabolites inactifs. Elimination urinaire 60% Elimination fécale 40% 3/4/2021 39

üLa Pharmacocinétique 1/2 d’élimination permet de classer les AINS en : • 1/2 vie courte, inférieure à 10 heures (2 à 6 heures): la plupart des dérivés propioniques (ibuprofène, kétoprofène, flurbiprofène), diclofénac, étodolac, acide niflumique, indométacine. En principe 3 prises quotidiennes, • 1/2 vie intermédiaire, entre 10 a 18 heures: naproxène, sulindac. En principe 2 prises quotidiennes. • 1/2 vie longue, supérieure à 24 heures: phénylbutazone, oxicams. En principe une seule prise quotidienne. üLa fixation aux protéines plasmatiques est élevée > 90% source de possibles interactions par déplacement et augmentation de forme libre (active) 3/4/2021 risque de surdosage subit. 41

Les interactions médicamenteuses Les interactions pharmacocinétiques AINS Médicaments d'action modifiée Conséquence Pyrazolés Anticoagulants oraux Sulphonylurées Phénytoïne Acide valproïque Warfarine (anticoagulant) Inhibition du métabolisme du 2 e médicament Diminution de la clairance Nombreux AINS Digoxine, Lithium, Aminoglycosides Méthotrexate Diminution de l’excrétion rénale du 2 e médicament (risque de toxicité) Aspirine (Forte dose) Warfarin ; Acetazolamide Acide valproïque Potentialisation de l’anticoagulant Diminution de la sécrétion tubulaire rénale Inhibition de l’oxydation Dérivés de l'aspirine (Salicylés) Phénytoïne ; Acide valproïque Acétazolamide Compétition sur les sites de fixation protéique plasmatique 3/4/2021 42

Les interactions médicamenteuses Les interactions pharmacodynamiques Médicament AINS Effet Bêta-bloqueurs IEC Diurétiques Tous - Réduction de l’effet anti HTA - Réduction de la natriurèse et de la diurèse Anticoagulants Tous - Risque de saignement digestif Sulphonylurées Salicylés Alcool Tous - Risque de saignement en particulier gastro intestinal Ciclosporine Tous - Potentialisation de la néphrotoxicité - Augmentation des effets hypoglycémiques L’interaction avec les antihypertenseurs est capitale, elle s’explique par la modification de la physiologie des PG 3/4/2021 43

Effets secondaires des AINS Le rapport bénéfices / risques Or … pour 5 % en moyenne des prescriptions … … 25 % des effets indésirables déclarés … Alors ? Méconnaissance des effets indésirables ? Par le patient (information préalable sur les risques potentiels) ? Par le prescripteur ? Méconnaissance des facteurs de risque ? Défaut d’utilisation des stratégies préventives ? 3/4/2021 44

Effets secondaires des AINS Effets secondaires gastro-intestinaux Odd ratio 80 Risque de saignements augmente avec la posologie des AINS non sélectifs : Posologie (mg) diclofénac ibuprofen indométacine naproxène piroxicam paracétamol 3/4/2021 (1) Lewis et al. BJCP 2002. < 75 < 1200 < 500 < 10 < 2000 75 - 149 1200 - 1799 50 - 149 500 - 999 10 - 20 2000 - 3999 ≥ 150 ≥ 1800 ≥ 150 ≥ 1000 > 20 ≥ 4000 45

Effets secondaires des AINS Effets secondaires gastro-intestinaux üEffets secondaires digestifs mineurs des AINS gastralgies, nausées, manifestations dyspeptiques, diarrhées fréquents mais pas de gravité particulière üLes effets secondaires digestifs majeurs ulcères gastro-duodénaux, hémorragies digestives, perforations. Incidence moyenne ~ 1/1000 malades par an. La prise d'AINS multiplie globalement le risque moyen 3/4/2021 d'ulcère-hémorragie-perforation par 2, 5 chirurgie pour perforation gastroduodénale par 8 de décès de cause gastro-intestinale par 5 46

Effets secondaires des AINS Effets secondaires gastro-intestinaux l Facteurs de risque d’ulcères gastro-duodénaux AINS H. pylori Tabagisme, alcoolisme Facteurs indépendants l. Facteurs de risque d’ulcères gastro-duodénaux induits par AINS 3/4/2021 ge (> 60 ans) Antécédents d’ulcères H. pylori (+/-) Posologie élevée, multiple AINS Polyarthrite rhumatoïde Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine 47

Effets secondaires des AINS Effets secondaires gastro-intestinaux Rôle de l’aspirine à faible dose Quand on ajoute un AINS à l’aspirine à faibles doses, les risques s’additionnent 8 7 6 5 4 3 2 1 0 7, 7 3, 3 (3, 9 -6, 1) (2, 5 -4, 4) Aspirine 75 à 150 mg/j 3/4/2021 4, 9 (3, 6 -16, 4) AINS Aspirine 75 à 300 mg + AINS 48

Effets secondaires des AINS Effets secondaires gastro-intestinaux Peuvent toucher tous le tractus digestifs haut et bas Gastrite aux AINS Ulcère gastrique hémorragique Ulcère colique 3/4/2021 49

Effets secondaires des AINS Effets secondaires allergiques Bronchiques: bronchospasme, asthme cutanés : urticaires, eczéma, éruptions diverses Généraux : œdème de Quincke, choc anaphylactique Exceptionnellement: manifestations cutanées graves: dermite exfoliatrice Syndrome de Stevens Johnson ou Lyell nécrolyse épidermique toxique. Syndrome de Stevens Johnson → bulles, cocardes atypiques Dus à l'augmentation de la synthèse des dérivés de la voie de la lipoxygénase (Slow Releasing Substance of Anaphylaxis, SRSA, en particulier) 3/4/2021 50

Effets secondaires des AINS Effets secondaires rénaux AINS: élimination rénale sous forme active. Les prostaglandines rénales : action hypotensive, diurétique et natriurétique Inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales par les AINS dégradation de la fonction rénale avec rétention hydrosodée et HTA chez les sujets prédisposés (sujets âgés, insuffisants rénaux, cirrhotiques, diabétiques, hypertendus). Peuvent provoquer une insuffisance rénale aiguë en début de traitement (attention au sujet en IR ou sous diurétique) Autres accidents rénaux exceptionnels : néphropathie interstitielle, nécrose papillaire. 3/4/2021 51

Effets secondaires des AINS Effets secondaires divers Foie: Ils peuvent aggraver une insuffisance hépatocellulaire Ils peuvent donner lieu à des hépatites médicamenteuses Grossesse: Contre-indiqués en cas d'allaitement chez la femme enceinte les 3 premiers mois (risque tératogène) Fin de grossesse risque de retard de l'accouchement, risque hémorragique foetal risque de fermeture du canal artériel. Action antalgique et antipyrétique aspécifique masquer l'évolution de diverses affections (infectieuses, rhumatologiques) Potentialisation Forte liaison aux protéines plasmatiques peuvent en déplacer et potentialiser d'autres substances médicamenteuses anti-vitamine K, sulfamides hypoglycémiants, lithium. . . 3/4/2021 52

Effets secondaires des AINS Effets indésirables observés plus souvent avec certaines familles d’AINS Indoliques : troubles neuro-sensoriels céphalées, vertiges, sensation de tête vide, troubles du sommeil Pyrazolés : toxicité médullaire potentialisation des antivitamines K risque de rétention hydrosodée toxicité rénale, hépatique, cutanée et digestive restrictions d’utilisation Anti COX 2 : Il est apparu que les coxibs, en particulier le rofécoxib, pouvaient avoir des effets indésirables cardiovasculaires graves à type d'infarctus du myocarde notamment. Cet effet indésirable a conduit le laboratoire MSD a retirer du commerce le rofécoxib commercialisé sous le nom de Vioxx*. L'explication de cette toxicité serait l'inhibition de la biosynthèse de la PGI 2 (inhibe aggrégation) car dans l'endothélium c'est la COX-2 et non la COX-1 qui est à l'origine de la synthèse de PGI 2, sans inhibition de la biosynthèse de la thromboxane A 2 (pro-aggrégante) dans les plaquettes, 53 ce 3/4/2021 qui entraîne un effet prothrombotique.

Quand prescrire les AINS ? Au long cours, comme traitement symptomatique Des rhumatismes inflammatoires chroniques polyarthrite rhumatoïde, spondylarthropaties, etc. de certaines arthroses douloureuses et invalidantes En traitement de courte durée Rhumatologie : arthrites microcristallines (goutte, chondrocalcinose) affections rhumatismales abarticulaires (périarthrites, tendinites) pathologie rachidienne (lombalgies, cervicalgies et radiculalgies), certaines poussées aiguës d'arthrose Traumatologie Urologie (colique néphrétique) Gynécologie (dysménorhée) 3/4/2021 54

Comment choisir un anti-inflammatoire ? En fonction de sa famille chimique ? Les AINS peuvent être divisés en plusieurs familles - dérivés aryl-carboxyliques indoliques oxicams pyrazolés coxibs divers. En fonction de la maladie en cause ? Pas de raison rationnelle d’en choisir un plus qu’un autre Phénylbutazone ou dérivés : spondylarthropathies spondylarthrite ankylosante rhumatismes apparentés, (syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter). En fonction de son efficacité ? Notion individuelle. 3/4/2021 55

Comment choisir un anti-inflammatoire ? En fonction de sa tolérance clinique ? Les AINS sont listés en fonction de leur nouveauté et de leur sécurité - Liste I, ceux dont les risques sont les plus importants Svt demi-vie longue, indications plus limitées (situations où les autres échouent parfois). La phenylbutazone (pyrazolés), l’indometacine (indolés) et les oxicams - Liste II, ceux dont les risques sont acceptables Indication comme la douleur des dysménorrhées en prise discontinue itérative. Les dérivés arylcarboxyliques et la plupart des fénamates - Hors liste : utilisés sans prescription médicale. Les doses antalgiques inférieures de moitié (environ) aux doses anti inflammatoires. Les salicylés parce que tout le monde « sait » les utiliser. L’ibuprofen et le kétoprofen, à dose antalgique. 3/4/2021 56

Comment prescrire un AINS en pratique ? Administration en une prise unique : en fonction de la durée de leur demi-vie plasmatique ou de leur forme galénique (à libération prolongée). Traitement d’attaque: 3 à 7 jours en fonction de l’intensité des signes cliniques L'association de deux AINS est à éviter : L’efficacité n'est pas meilleure Les effets indésirables s'additionnent. Prescription de gastroprotecteurs: Pas systématiquement, en fonction des facteurs de risque. En cas d'effets indésirables mineurs (brûlures, douleurs). Deux classes de molécules: IPP (oméprazole) et misoprostol (Cytotec®) 3/4/2021 57

Comment prescrire un AINS en pratique ? Eviter l'emploi d'un AINS chez l'ulcéreux : Sinon le traitement simultané de l'ulcère est indispensable. Chez les sujets à risque : Agés de plus de 65 ans, ayant des antécédents digestifs La prévention des complications digestives graves doit être envisagée. Dans les pathologies mineures : Formes locales d'AINS substituées aux formes orales ou injectables. Voie injectable : Eventuellement plus grande rapidité d'action lors de la première injection Cette voie doit-elle être limitée aux tous premiers jours du traitement. 3/4/2021 58

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