LES ANTIFONGIQUES Emmanuel FORESTIER Service de Maladies infectieuses

LES ANTIFONGIQUES Emmanuel FORESTIER Service de Maladies infectieuses

n n n LES CIBLES LEVURES (Candida, Cryptococcose, Blastomycoses…) DERMATOPHYTES (microsporon, teignes, onychomycoses…) MOISISSURES ou champignons filamenteux (Aspergillus, Fusarium, Mucor…)

LES CLASSES D’ANTIFONGIQUES Action sur l’ergostérol ou sa synthèse n POLYENES n n Amphotéricine B IMIDAZOLES Fluconazole, Itraconazole, voriconazole, posaconazole FLUCYTOSINE Autres n n n Griseofulvine, terbinafine (lamisil) Action sur la paroi n ECHINOCANDINES n n Caspofongine

INFECTIONS ET INDICATIONS n Mycoses superficielles = Antifongiques topiques n n n Amphotéricine B Imidazolés Griséofulvine Terbinafine …. Mycoses invasives = Antifungiques systémiques n n n Aspergilloses Candidoses Mycoses exotiques

LES POLYENES

AMPHOTERICINE B = CHEF DE FILE FUNGIZONE ®

AMPHOTERICINE B n Mode d’action n Action directe sur l’ergostérol : Passage à travers la membrane cellulaire Agrégation des molécules entre elles pour former un pore fuite des éléments cellulaires Dommage oxydatif Inhibition d'enzymes membranaires

AMPHOTERICINE B n Mécanismes de résistance n n N’existe pas Principales propriétés pharmacologiques n n pas d’absorption muqueuse ou cutanée adsorption minime par voie digestive demi-vie plasmatique : 24 h excrétion rénale

AMPHOTERICINE B n Toxicité et effets indésirables n n n n insuffisance rénale +++ hypokaliémie toxicité veineuse allergie anémie, thrombopénie fièvre, frissons, céphalées troubles digestifs Associations à éviter n médicaments hypokalièmiants , digitaliques, aminosides, érythomycine IV (torsades de pointe)

AMPHOTERICINE B n Présentation n Amphotéricine B standard Amphotéricine B liposomale (AMBISOME , ABELCET ) = amphotéricine B complexée à des phospholipides ou sous forme liposomale moindre toxicité rénale Indications n Candidose oro-pharyngée n n Fungizone PO Mycose invasive (candidose, aspergillose) n n Ampho B standard IV si pas d ’insuffisance rénale Ampho B liposomale IV dans les autres cas

IMIDAZOLES Fluconazole Itraconazole voriconazole posaconazole

FLUCONAZOLE TRIFLUCAN®

FLUCONAZOLE n Mécanisme d’action n Mécanisme de résistance n n n Inhibe la biosynthèse de l’ergostérol Le fluconazole est plus spécifique de la synthèse des stérols des champignons que de celles des mammifères Résistance naturelle de C. krusei et Aspergillus Sensibilité de C. glabrata est dose-dépendante Indications n n Candidose oro-pharyngée Candidose invasive

FLUCONAZOLE n Principales propriétés pharmacologiques n n n n adsorption importante per os non modifiée par alimentation Diffusion dans le LCR : 60 à 80% biodisponibilité de 90% liaison protéique faible 12 % demi-vie d'élimination : 30 h élimination 80 % urines métabolisation faible Administration PO ou IV

FLUCONAZOLE n Toxicité et effets indésirables n n n n Si insuffisance rénale (adaptation des doses) troubles gastro-intestinaux hématologiques atteintes cutanées bulleuses (cancer et SIDA) atteintes hépatiques (cholestase, cytolyse) interactions médicamenteuses : AVK, rifampicine, cisapride, sulfamides hypoglycémiants, théophylline, ciclosporine Contre-indiqué chez la femme enceinte

ITRACONAZOLE SPORANOX®

ITRACONAZOLE n Mécanisme d'action n n Indications n n n Inhibitionde la synthèse de l’ergostérol Candidose oro-pharyngée (itra PO) Aspergillose invasive (itra IV) Principales propriétés pharmacologiques n n n Biodisponibilité : 55% (après le repas) à jeun baisse de l’absorption Demi-vie d'élimination : 20 h Elimination : 35% urines, 50 % feces

ITRACONAZOLE n Toxicité et effets indésirables n n n n nausées, douleurs abdominales céphalées rash cutanés, prurit hypertension pour les doses importantes hypocalcémie, hypokaliémie élévation transaminases attention chez le cirrhotique associations à surveiller : inducteurs enzymatiques, ciclosporine, digoxine( ), AVK( )

VORICONAZOLE VFEND®

VORICONAZOLE n Mécanisme d’action n n Mécanismes de résistance n n n Inhibe la synthèse de l’ergostérol Peu connu in vivo actuellement, n’agit pas sur mucor Spectre très large in vitro, même sur les champignons rares type fusarium Indications n n n Candidose oro-pharyngée résistante au TFC Mycose invasive (candidose, aspergillose +++) Autre mycoses rares

VORICONAZOLE n Principales propriétés pharmacologiques n n n n adsorption importante 90 à 95 % (attention repas riche en graisse ) Diffusion dans le LCR oui mais ? Biodisponibilité de 96% liaison protéique faible 58 % demi-vie d'élimination : 6 h élimination 98 % par métabolisation hépatique Administration PO ou IV

VORICONAZOLE n Toxicité et effets secondaires n n n n Réactions cutanées dont hypersensibilité Troubles digestifs Toxicité hépatique (cytolyse, cholestase) Troubles de la vision Dépression, hallucinations, confusion Céphalées, fièvre, œdèmes Thrombophlébites Thrombocytopénies, anémie

POSACONAZOLE NOXAFIL® n Mécanisme d’action n Mécanismes de résistance n n n Inhibe la synthèse de l’ergostérol Spectre le plus large in vitro (Fusarium, Mucor, Rhizopus, Scedosporium…) Peu connu in vivo actuellement Mutation de la protéine cible Indications n n n Candidose oro-pharyngée résistante au TFC Aspergillose invasive Autre mycoses rares (fusariose, …)

POSACONAZOLE n Principales propriétés pharmacologiques n n adsorption importante (attention repas riche en graisse ) demi-vie d'élimination : 35 h élimination 77 % par métabolisation hépatique Administration PO uniquement

POSACONAZOLE n Toxicité et effets secondaires n n n Toxicité hématologique: neutropénie Troubles digestifs Troubles neurologiques: vertiges, céphalées, somnolence Allongement du QT Toxicité hépatique (cytolyse, cholestase)

FLUCYTOSINE 5 -fluoro cytosine => 5 fluoro uracile Ancotil®,

FLUCYTOSINE n Mode d’action n n Blocage de la synthèse protéique La spécificité d'action sur les cellules fongiques est due à la spécificité de la cytosine perméase qui n'existe pas chez les mammifères Action synergique avec l'amphotéricine B (lyse membranaire qui augmente la pénétration cellulaire de la flucytosine d'où réduction des résistances) Indications n n Toujours en association Mycoses neurologiques (cryptococcose)

FLUCYTOSINE n Principales propriétés pharmacologiques n n n voie orale: résorption à 90 %, faible fixation aux protéines sériques 10 % large diffusion y compris dans le LCR demi-vie plasmatique: 4 à 6 heures élimination rénale rapide

FLUCYTOSINE n Toxicité et effets indésirables n n nausées, diarrhée altération de la formule sanguine (thrombocytopénie, leucocytopénie) élévation du taux des transaminases contrôler hémogramme et fonction rénale CI : insuffisance rénale et hépatique sévère

ECHINOCANDINES caspofungine

CASPOFUNGINE CANCIDAS®

CASPOFUNGINE n Mécanisme d’action n Inhibition de la synthèse du (1, 3)-D-glucane constituant essentiel de la paroi cellulaire des champignons. Le (1, 3)-D-glucane n’est pas présent dans la cellule des mammifères Indications n Mycose invasive (candidose +++, aspergillose)

ACTION DE LA CASPOFUNGINE

CASPOFUNGINE n Principales propriétés pharmacologiques n n n Absorption digestive peu importante Diffusion dans le LCR ? liaison protéique à l’albumine 97 % demi-vie d'élimination : 11 à 45 h élimination 50 % par métabolisation hépatique et 50 % par élimination urinaire Administration IV uniquement

CASPOFUNGINE n Toxicité et effets secondaires n n n n Attention avec la ciclosporine Troubles digestifs Fièvre, céphalées Élévation des enzymes hépatiques Anémie Veinite, rash cutané oedeme

CONCLUSION n n Révolution depuis - de 10 ans dans le domaine de l’infectiologie et de l’hématologie Transformation du pronostic de certaines infections gravissimes Quid des associations? Problème du coût des traitements