Les alternatives thrapeutiques aux carbapnmes dans les infections

Les alternatives thérapeutiques aux carbapénèmes dans les infections urinaires dues aux bactéries productrices de BLSE Dr Jacques CHOUCAIR Specialiste en Maladies Infectieuses CLIN 2010

Rappel des mécanismes de résistance des entérobactéries � Les entérobactéries sont ◦ soit naturellement sensibles aux bêtalactamines (exemple : Escherichia coli), ◦ soit elles sont naturellement résistantes (exemple : les klebsiella sont toujours résistantes à l'ampicilline), ◦ soit elles ont une résistance acquise. Celle-ci peut être introduite par une mutation chromosomique (plutôt rare) ou par l'acquisition de matériel génétique, par exemple sous forme d'un plasmide (plutôt fréquent).

Les mécanismes de résistance aux antibiotiques des entérobactéries • Il peut s'agir � D'enzymes détruisant les bêtalactamines, les bêtalactamases � De troubles de perméabilité pour les antibiotiques, � De systèmes d'efflux qui permettent d'évacuer les antibiotiques qui auraient pénétré dans la bactérie, � De modification de la cible bactérienne de l'antibiotique � De modification de la gyrase pour les quinolones

Les mécanismes de résistance aux antibiotiques des entérobactéries Target site modification (intra- or extracellular; -lactams, macrolides, quinolones, glycopeptides) Decreased permeability (TMP / SMX) Enzymic degradation (intra-or extracellular; -lactams, aminoglycosides) X Efflux (macrolides, quinolones) Bypass (TMP / SMX)

QU'EST-CE QUE LA MULTIRESISTANCE ? � La définition de la multirésistance n'est pas univoque et il est difficile de trouver des critères précis de multirésistance. � Les BMR sont des bactéries qui ne sont sensibles qu'à un petit nombre de familles ou de sous familles d'antibiotiques, ce petit nombre variant de 0 à 3 Andremont A. Définition de la multirésistance bactérienne, prévalence et incidence des bactéries multirésistantes en réanimation. Impact écologique. In: XV Conférence de consensus en réanimation médicale et en médecine d'urgence. Prévention des infections à bactéries multirésistantes en réanimation. 1996

Les Bétalactamases des bacilles à Gram négatif � Elles sont nombreuses et constituent plusieurs groupes dont la dénomination n'est fondée sur aucun consensus : - TEM du nom du malade chez qui on a isolé la première souche porteuse de ce type d'enzyme, - SHV pour sulfhydril-variable, - OXA hydrolysant l'oxacilline - PSE pseudomonas specific enzyme

Historique � Peu après la découverte en Grèce, dans les années 60, de la première bêtalactamase TEM qui hydrolyse l'ampicilline et les CG 1 et est transmise par un plasmide chez Escherichia coli, celui-ci s'est rapidement et mondialement répandu dans d'autres entérobactéries, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae et Neisseria gonorrhoeae.

Que sont les bêta-lactamases à spectre élargi? � Les bêta-lactamases à spectre élargi (BLSE) sont des enzymes produites par des bactéries Gram négatif. � Ces enzymes ont la capacité de dégrader et désactiverles pénicillines, les monobactames et les céphalosporines jusqu'aux C 3 G mais respectent les céphamycines (au moins in vitro) � Escherichia Coli et Klebsiella ssp. , produisent des enzymes BLSE qui peuvent aussi être produites par Salmonella ssp. , Shigella dysenteriae, Enterobacter, Citrobacter et Pseudomonas aeruginosa.

Que sont les bêta-lactamases à spectre élargi? �Les (B. L. S. E. ) sont des enzymes apparues à la suite de modifications survenues sur les plasmides qui codent pour les TEM 1, TEM 2, SHV 1 ou SHV 2 et sont appelées TEM 3 à TEM 9 ou SHV 3 à SHV 5. �À ce jour, on a identifié 170 bactéries productrices d’enzymes BLSE �Elles sont plasmidiques donc transférables.

Les BLSE � Leur apparition et leur dissémination coïncident avec l’utilisation d’antibiotiques à large spectre tels que les céphalosporines et les quinolones. � L’utilisation rationnelle des antibiotiques pourrait contribuer à ralentir la dissémination des bactéries productrices de BLSE.

Détection des BLSE au laboratoire les détecte in vitro en testant côte à côte deux disques, une C 3 G et une association contenant de l'acide clavulanique. On obtient une image caractéristique de synergie d'action en "bouchon de champagne". � Il importe de pratiquer cette recherche car les souches qui produisent ces enzymes, peuvent, sur l'antibiogramme standard, être déclarées sensibles car les diamètres d'inhibition mesurés autour des disques des C 3 G ne sont pas toujours diminués � On

Détection des BLSE au laboratoire � Les méthodes de détection en laboratoire des BLSE est possibles avec les recommandations du Clinical and Laboratory Standards Institute. � Cependant, ces tests peuvent être associés à des faux négatifs et des faux positifs, surtout pour les bactéries qui produisent des BLSE et des bêtalactamases de type Amp. C à médiation plasmidique. Diagnosis and treatment of extended-spectrum and Amp. C β-lactamase-producing organisms YANG Katherine , GUGLIELMO B. Joseph Department of Clinical Pharmacy, School of Pharmacy, University of California at San Francisco, CA, ETATS-UNIS

Prévention et contrôle de l'infection � En milieu hospitalier, le diagnostic de la colonisation par BLSE s'effectue par un frottis du périnée, inguinal ou anal. � Les indications à la recherche d'une BLSE en milieu hospitalier ne sont pas clairement établies, mais elle est certainement utile dans des situations d'épidémies hospitalières ou chez des patients fragiles ayant subi plusieurs antibiothérapies préalables. � En milieu communautaire, il n'y a aucune indication à effectuer des frottis de dépistage.

En présence d'un patient colonisé par un germe producteur de BLSE � Il est recommandé de mettre en place des mesures d'isolement, type contact ou chambre individuelle, afin d'éviter des transmissions nosocomiales. � Il n'existe pas de schémas de décolonisation reconnus pour les patients colonisés. � La meilleure prévention pour ce type de germes reste la prescription rationnelle d'antibiotiques à large spectre visant à diminuer la pression de sélection pouvant favoriser l'émergence de bactéries productrices de BLSE.

Traitement des infections à bêtalactamases à spectre élargi � Les traitements par les carbapénèmes (imipénem, méropénem, ertapénem) sont grevés de la mortalité la plus basse. � Mais l'utilisation des carbapénèmes, en présence de BLSE, favorise aussi l'émergence d'autres enzymes, les métallo-bêtalactamases qui hydrolysent les carbapénèmes et les rendent inefficaces. � Concernant le co-trimoxazole et la ciprofloxacine, on observe des taux de résistances variables de 40 -60% selon les pays.

� L'imipénème et le méropénem se sont démontrés supérieurs aux autres antibiotiques dans le traitement des infections graves associées aux BLSE et aux bactéries à gram-négatif productrices de bêtalactamases de type Amp. C. � Des données in vitro démontrent que la tigecycline, l'ertapénem, et la colistine pourraient être des choix potentiels, les données cliniques multiples manquent encore.

En cas d'infection urinaire � la tigécycline n’est pas recommandée à cause de sa faible élimination urinaire. � Pour le relai ou l’association avec les carbapénemes, on est donc revenu à d'anciens antibiotiques en proposant les polymyxines (colistine), la nitrofurantoïne, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, la fosfomycine, les quinolones et les aminoglycosides.

Les polymyxines � Il s’agit des polymyxines ou polypeptides (polymyxine B et polymyxine E) ou colistine (Colimycine). � Ces antibiotiques de structure polypeptidique ne sont actifs que sur les bactéries gram-négatives. � Leurs cibles sont les membranes lipidiques, la membrane externe d’abord, puis la membrane cytoplasmique. � La fixation des polymyxines va désorganiser la structure de ces membranes et les rendre perméables, ce qui aboutit à la mort rapide de la bactérie.

Les nitrofuranes � Ce sont des antibactériens urinaires (nitrofurantoïne, Furadantine) et intestinaux (nifuroxazide, Ercéfuryl) uniquement, car leur diffusion systémique est nulle ou très mauvaise. � Leur structure et leur mode d’action présentent des similarités avec ceux des nitro-imidazoles : réduction d’un groupement nitro- (les bactéries aérobies étant ici capables d’effectuer la réduction), induction de lésions de l’ADN par les dérivés réduits.

Les inhibiteurs de la synthèse des folates � Il s’agit des sulfamides et diaminopyrimidines � Les folates et en particulier l’acide tétrahydrofolique sont indispensables à la synthèse des acides nucléiques. � Or les bactéries, à la différence des cellules eucaryotes, ne peuvent assimiler les folates exogènes.

Les inhibiteurs de la synthèse des folates � Les sulfamides et le triméthoprime sont des inhibiteurs compétitifs de la synthèse de l’acide tétrahydrofolique. � Cette inhibition a pour conséquence une diminution des nucléotides utilisables pour la synthèse des acides nucléiques et donc un effet bactériostatique. � En revanche, l’association des 2 antibiotiques (triméthoprime- sulfaméthoxazole) est synergique et bactéricide, la voie de synthèse de l’acide tétrahydrofolique étant complètement bloquée.

La fosfomycine � La fosfomycine inhibe la pyruvyl transférase impliquée dans l'une des premières réactions de la synthèse du peptidoglycane. � Cette étape étant intracytoplasmique, la pénétration de la fosfomycine à l'intérieur de la bactérie est nécessaire à son activité. Elle y pénètre par le système de transport de l'aglycérophosphate et des hexoses monophosphates.

La fosfomycine � l'adjonction de trométamol (trométhamine) est necessaire a son absorption digestive. � Elle ne se lie pas aux protéines plasmatiques � Elle diffuse bien dans les tissus et n'est pas métabolisée. � Elle s'élimine dans l'urine à forte concentration

Les quinolones � La molécule mère est l’acide nalidixique. � La plupart des quinolones utilisées sont des fluoroquinolones qui ont un radical fluor attaché au noyau central en position 6.

Les quinolones � Il s’agit de molécules synthétiques que l’on peut diviser en 4 générations : � Les quinolones entraînent une inhibition rapide de la synthèse de l’ADN, suivie rapidement par la mort de la bactérie. � Ces molécules pénètrent dans le cytoplasme bactérien par diffusion passive et vont agir sur leur cible spécifique : l’ADN-gyrase (BGN) et la topoisomérase IV (BGP).

1 st generation cinoxacin (Cinobac) flumequine (Flubactin) (Veterinary use) nalidixic acid (Neg. Gam, Wintomylon) oxolinic acid (Uroxin) piromidic acid (Panacid) pipemidic acid (Dolcol) 2 nd generation ciprofloxacin (Ciprobay, Ciproxin) enoxacin (Enroxil, Penetrex) fleroxacin (Megalone, Roquinol) (withdrawn) lomefloxacin (Maxaquin) nadifloxacin (Acuatim, Nadoxin, Nadixa) norfloxacin (Lexinor, Noroxin, Quinabic, Janacin) ofloxacin (Floxin, Oxaldin, Tarivid) pefloxacin (Peflacine) rufloxacin (Uroflox) 3 rd generation balofloxacin (Baloxin) grepafloxacin (Raxar) (withdrawn) levofloxacin (Cravit, Levaquin) pazufloxacin (Pasil, Pazucross) sparfloxacin (Zagam) temafloxacin (Omniflox) (withdrawn) tosufloxacin (Ozex, Tosacin) 4 th generation clinafloxacin garenoxacin (Geninax) gemifloxacin (Factive) moxifloxacin (Avelox, Vigamox) gatifloxacin (Tequin (withdrawn), Zymar) sitafloxacin trovafloxacin (Trovan) (withdrawn) prulifloxacin (Quisnon) In development ecinofloxacin

Les nitrofuranes � Sont des antibactériens urinaires. � Ils agissent par inhibition de plusieurs systèmes enzymatiques bactériens sur des espèces Gram négatif et Gram positif. - Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes : souches isolées des urines : S < = 32 mg/L et R > 128 mg/L.

Les aminosides � Ce sont des antibiotiques à large spectre, les molécules plus utilisées étant la gentamicine, la nétilmicine, la tobramycine et l’amikacine. � Le ribosome est leur cible et pour y accéder, leur principal obstacle est la membrane cytoplasmique considérant leur hydrophilie. � Ils ne peuvent traverser les lipides de la membrane par diffusion passive mais par un processus requérant de l’énergie

Les aminosides � Les concentrations à l’intérieur de la cellule bactérienne sont alors environ 100 fois plus élevées que celles du milieu extérieur. � L’absence de ce transport actif chez les bactéries anaérobies strictes et les streptocoques-entérocoques explique leur résistance naturelle aux aminosides par imperméabilité

Enfin, � Les carbapénèmes restent le traitement de choix pour les infections urinaires dues aux BGN producteurs de BLSE. � mais, on peut relayer le traitement par d’autres molécules selon leur sensibilité pour une décharge rapide des patients ou associer d’autres antibactériens en cas de besoin.