LENFOMALARDA SNYAL YOLAK NHBSYONU Dr Ali Zahit Bolaman

LENFOMALARDA SİNYAL YOLAK İNHİBİSYONU Dr Ali Zahit Bolaman Adnan Menderes Üniversitesi AYDIN zahitb@yahoo. com

LENFOMALAR TEDAVİ NHL Nitrojen mustard 1940 *De. Vita Oncology 1999 CHOP M-BACOD Pro. MACE/Cyta. BOM MACOP-B ACVB* Rituksimab 2002

LENFOMALAR TEDAVİ R-CHOP (DBBH) 5 yıl hastalıksız sağ kalım %47 Remisyon elde edilemeyenler veya erken nüks olanlara yaklaşım Kurtarma tedavileri (DHAP, ESHAP…. . . ) Otolog/Allojenik KHN

Sehn LH Blood 2015

3 2 4 5 1

1 2 3 4 5

1 - B hücre reseptör sinyal yolak İnhibitörleri 1 • BHR sinyalizasyonu lenfomada hücre büyüme için gerekli • Protein tirozin kinazlara çapraz bağlanır. • Src tirozin kinazlar: Lys, Syk, Tec ailesinden Btk • Syk ve Btk’a karşı geliştirilen monoklonal antikorlar mevcuttur.

NHL: Syk İnhibitörleri • R 406, R 343, R 112, P 505 -15, Piecattanol, fostamitinib • Fostamatinib • Relaps refrakte NHL’de 2 çalışma Faz I-II N: 68 PFS: 4. 3 ay A Phase II Trial to Evaluate the Efficacy of Fostamatinib in Patients with Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Program: Oral and Poster Abstracts Session: 623. Lymphoma: Chemotherapy, excluding Pre-Clinical Models: Poster I Ian Flinn 1, 2, Nancy L. Bartlett, MD 3, Kristie A. Blum, MD 4, Kirit M Ardeshna, MD, FRCPath 5, 6*, Ann La. Casce, MD 7, Christopher R. Flowers, MD 8, Andrei R. Shustov, MD 9, Kenneth Thress, Ph. D 10*, Fred Zheng, MD, Ph. D 11*, Jeffery Skolnik, MD 11* and Jonathan W. Friedberg, MD 12

1 -Bruton kinaz inhibitörleri • TEC ailesindendir. • X’e bağlı Bruton agamaglobulinemisi Ajan ONO-WG-307 LFM-A 13 Dasatinib CC-292 Ibrutinib Geliştiren ONO Pharmaceutical University of Southern California Bristol-Myers Squibb Celgene Corporation Pharmacyclics and Janssen Pharmaceuticals

Brutonkinaz inhibitör İbrutinib ve relaps/refrakter NHL • 8 çalışma • 4 mantle, 4 her türlü NHL • Faz I: 6, faz II: 2, faz III: 1 • Faz I-II çalışmalarda • OR: %60 -71 • PFS 13 ay • CR %13

İbrutinib ve relaps/refrakter NHL

Brutonkinaz inhibitör İbrutinib ve relaps/refrakter Mantle hücreli NHL N: 111, ibrutinib 560 mg/gün, medyan izlem 26. 7 ay, OR: %67 Hastalıksız sağ kalım. 13 ay Genel sağ kalım: 22. 5 ay

Brutonkinaz inhibitör İbrutinib ve relaps/refrakter Mantle hücreli NHL İbrutinib + Bendamustin + Rituksimab • Faz 1 düzeyindedir • Doz 560 mg • İyi tolere edilir • OR %72 (mantle %94) • CR %52 (manle %76) PS ve OS ulaşılamadı.

• Açık etiketli multisentrik faz III çalışma • İbrutinib 560 mg vs temsirolimus 175 mg 1, 8, 15 gün siklüs 1 n: 139 75 mg 1, 8, 15. gün/diğer sikluslar OR %77 vs %46 Hastalıksız sağ kalım. 14. 2 vs 6. 2 ay Genel sağ kalım. Ulaşılamadıu vs 21. 3 ay

İbrutinib • Relaps/refrakter KLL ile ilişkili pubmed de 8 çalışma mevcut • 1 adet faz • 2 adet faz 2 (Ofatumaba’a ilave) • 1 yeni sonuçlanan faz III (HELİOS) • 1 Rituximab ile kombine • 1 ofatumumab ile karşılaştırma • 1 FCR ve BR’a ilave çalışması Dr Ali Zahit Bolaman/EHOK 2016 15

n: 85 Genel sağkalım eğrisi n: 51 Dr Ali Zahit Bolaman/EHOK 2016 16

HELİOS ÇALIŞMASI Hasta alış tarihleri Sept 2012 - Jan 2014 HELIOS: Phase 3 Study Design Ibrutinib + BR (N = 289) BR† R A N Relaps/refrakter D O CLL/SLL M I Z E Progresyon ve istenmeyen yanetki oluşana dek (maksimum 6 siklüs) Oral ibrutinib 420 mg 1. siklüsta 2. gün 1 başlanır 1: 1* Placebo + BR (N = 289) BR† (maksimum 6 siklüs) Oral placebo 1. süklüsta 2. gün başlanır Placebo İstenmeyen veya progresyonsuz tedaviye dek IRC, independent review committee; PD, progression of disease. *Stratified by disease refractory to purine analog chemoimmunotherapy (failure to respond or relapse within 12 months) and the number of prior lines of therapy (1 line vs > 1 line). †BR (similar to Fischer K, et al. J Clin Oncol. 2011; 29: 3559 -3566): bendamustine: 70 mg/m 2 IV on Cycle 1, Days 2 -3 and Cycles 2 -6, Days 1 -2; rituximab: 375 mg/m 2 on Cycle 1, Day 1, and 500 mg/m 2 on Cycles 2 -6, Day 1. İbrutinib’e geçiş 420 mg once daily after IRC- PD onayı (n = 90) İlk hastaya Mayıs 2014 de geçti Chanan-Khan et al. Lancet Oncol 2016; 17: 200 -211

HELİOS ÇALIŞMASI Progresyonsuz sağ kalım Genel Sağ kalım PFS 13. 3 vs ulaşılamadı Unadjusted 100 Ibrutinib + BR 80 Adjusted 100 Ibrutinib + BR 80 Weighted OS rate (%) Placebo + BR OS (%) 60 40 20 Placebo + BR 60 40 20 HR, 0. 63 (95% CI, 0. 39 -1. 02) HR, 0. 58 (95% CI, 0. 35 -0. 96) 0 0 0 Patients at risk: Ibrutinib + BR 289 Placebo + BR 289 4 8 273 261 255 12 16 Months 20 24 28 250 237 73 70 8 16 0 0 147 138 0 Patients at risk: Ibrutinib + BR 289 Placebo + BR 289 4 8 273 261 254 12 16 Months 20 24 28 250 213 73 43 8 8 0 0 147 101 • Plasebo kolundaki 390 hasta ibrutinib koluna geçmiştir. • Genel sağ kalımda etki krosover’e bağlı olabilir. Chanan-Khan et al. Lancet Oncol 2016; 17: 200 -211 Dr Ali Zahit Bolaman/EHOK 2016 18

Medyan izlem 9. 4 ay OR %41 vs %4 PFS İbrutinib: Ulaşılamadı Ofatumumab: 8. 1 ay Dr Ali Zahit Bolaman/EHOK 2016 12. Ay Genel Sağkalım %90 vs %81 19

KLL’de İbrutinib Kombinasyonu • Rituksimab ile birlikteliği yüksek risk gurubunda başarı sağlamıştır (Burger JA Lancet Oncol 2014). • Bendamustin+Rituksimab (BR) kombinasyonuna İbrutinib ilavesi kemoimmunoterapik etkinliği artırır (Brown JR. Blood 2015). • OR %93. 3 • CR %16. 7 • 3. yılda PFS %70 Dr Ali Zahit Bolaman/EHOK 2016 20

2 - PI 3 K/Akt/m. TOR İnhibitörleri • PI 3 K ailesi serin/treonin ve lipid kinazlardan oluşur. • 3 sınıftan oluşur. • Sadece klas I PI 3 K’in kanserler ile ilişkisi bulunmaktadır. • Akt bu yolaktaki onkojenik etkiden Akt sorumludur. • Akt ve m. TOR Bcl-2 üzerine negatif etki gösterir.

PI 3 K/Akt/m. TOR İnhibitörleri ve lenfoma Wetin JR: Clin Leuk Lymph In press

EVEROLİMUS ve LENFOMA Çalışma adı /doz Faz n Sonuç Yan etki Otör/yıl AML, MDS, KLL, Mantle I-II 27 Doz 10 mg Grade II hiperglisemi %22 Yee KV 2006 KLL/SLL II 22 Lenfosit mobilizasyonu 13 hastada progresyon Zent CS 2010 Hodgkin II 19 OR %47, TTP 4 hastada grade III pulmoner toksisite Johnston PB 2010 NHL I 13 Doz 10 mg Tolerabl Tobinai K 2010 NHL II 77 OR %30, Remis süre 5 ay Grade III trombositopeni %38 Leukemia 2011 Mantle II 36 OR %20 Grade III anemi-trombositopeni %11 Renner C Haematologica 2012 DBBHL Rituksimab ile II 24 OR %38 Hematolojik toksisite yüksek Barnes JA 2013 PTCL CHOP ile I 15 5 mg Hematolojik toksisite yüksek Kim SJ 2013 MAntle II 58 OR % 8. 6 Non-hematolojik toksisite %70 Wang M 2014 Marginal zon II 30 OR %25, yanıt süre 6. 8 ay Grade 3 trombositopeni 513 Conconi A 2014 T hücreli NHL II 16 OR %44, PFS 4. 1 ay Grade III hematt toksisite 7 hastada Witzig TE 2015

TEMSİROLİMUS ve LENFOMA Çalışma adı /doz Faz n Sonuç Yan etki Otör/yıl Düşük doz tek ajan II 29 OR %41, TTP 6 ay Hematolojik toksisite %50 Anseil SM. 2008 Relaps/refrakter Mantle III T vs araştırma seçtiği 162 PFS Tems: 4. 8 vs inv: 1. 9 OR %22 vs 2 (tems lehine) Hamatolojik YE yüksek Hess G. 2009 non. Mantle NHL A gurup: Agressif B gurup: Folliküler II 89 A: OR: %28. 5 CR: %12. 5 PFS 2. 6 ay OS 7. 2 ay B: OR: %53 CR %26 PFS 12. 7 ay OS ulaşılmadı Hafif orta myelosupresyon Smith SM. 2010 Myelom Bort+Tems I/II 20 ≥PR: %33 Hamatolojik YE yüksek Ghobrial IM. 2011 Mantle Tems+Rituksim II 71 OR %59, CR %19 Trombositopeni %38 Anseil SM. 2011 DBBH R-DHAP ilave (STORM çaışması) I/II Mantle R ve Clad ilave I 17 25 mg Temsirolimus yararlı Grade III trombositopeni 541 Inwards DJ. 2014 Mantle/folliküler BR’a ilave I/II 15 OR %93, CR %33 (mantle tümü) Grade 3 lökopeni %40 Hess G. 2015 DBBHL+Mantle haftalık bortezomibe ilave II 39 OR %31, PFS 4. 7 ay Grade 3 tromboitepeni %44 Fenske TS. 2015 Devam ediyor Goy A. 2013

İdelalisib ve LENFOMA • Pubmed de toplam 4 çalışma (KLL dışı), tümü 2014 ve 2015’ e ait • 3’üyavaş seyirli lenfomalar ile ilgili • 1 çalışma mantle hücreli lenfoma Çalışma adı /doz Faz n Relaps indolent NHL II Relaps indolent NHL Sonuç Yan etki Otör/yıl 125 OR %57, CR %7 Yanıt süre 12. 5 ay 2 x 150 mg Grade ≥ 3 nötropeni %27 Gopal AK. NEJM 2014 Gopal AK. Clin Therap 2014 I 64 50 -350 mg doz, OR %47 Grade≥ 3 nötropeni %44 Flin IW, Blood 2014 Relaps indolent NHL Lenalidomid+Rituks ve İdelalisib II 7 İdela 2 x 15, R 375 mg/m 2, Lenalidomide 8 -21 OR %57 CR %7 Grade ≥ 3 ALT artışı %20 Cheah CY. Blood 2015 Relaps/refrakter mantle I 40 50 -350 mg doz, OR %40 CR %5 Grade ≥ 3 ALT artışı %60 Kahl BS. Blood 2014

İDELALİSİB İLE ŞU ANA KADAR YAPILAN ÇALIŞMALAR Shah A. Annals of Pharmacotherapy 2015 Dr Ali Zahit Bolaman/EHOK 2016 26

24. Hafta PFS %93 vs %46 P<0. 001 12. Hafta PFS %92 vs %80 P: 0. 02 Dr Ali Zahit Bolaman/EHOK 2016 27

Protein Kinaz C inihibitörleri • Enzastaurin ve sotrastaurin • Enzastaurin ile relaps/refrakter NHL de 5 çalışma mevcut Çalışma adı /doz Faz n Sonuç Yan etki Otör/yıl DBBHL II 55 3 hastada CR, iyilik dönem 20 -50 ay Grade 3 halsizlik 2 hasta Robertson MJ, J Clin Oncol 2007 Mantle II 60 500 mg/gün, objektif tm cevabı yok Halsizlik en sık YE Morschhauser F. J Clin Oncol 2008 T cell NHL II 25 2 x 250, progr dek, 1 hasta PR 2 hastada YE nedeni ilaç bırakıldı Querfeld C. Leuk Lymph 2011 NHL her histolojide - 23 1125 yükleme, 2 x 125 idame OR %14 -20 Diare Folliküler Grade I-II II 53 OR %23, CR %3. 8 Yorgunluk %25 Forsyth CJ. Clin Lympoma Myleoma Leuk Schwatzberg L. Brit J Hematol 2014

Lenfomada sinyal yolak inhibitörlerinin etki mekanizması

Eve götürülecek mesajlar Lenfomada etkin sinyal yolak inhibitörleri 1 -B hücre reseptör yolağında: Syk ve Btk inhibitörleri (İbrutinib) 2 -PI 3 K akt/m. TOR yolak inhibitörleri İdelalisib, everolimus, temsirolimus 3 -Protein kinaz C inhibitörleri Enzastaurin, sotrastaurin

Eve götürülecek mesaj • İbrutinib: Tek ya da kombine relaps/refrakter mantle hücreli NHL de ve KLL etkin bir ilaçtır. • PI 3 K inhibitörü İdelalisib: yavaş seyirli lenfomalarda etkili olabilir. Relaps/refrakter KLL’de etkili olabilir. Faz III çalışma sayısı azdır. • PI 3 K/Akt/m. TOR İnhibitörleri (Everilomus ve temsirolimus): Relaps/refrakter NHL de yararlı olanbiliri ancak faz III çalışmaları gereklidir. • PKC inhibitörlerinin lenfomada etkinliği yok görünmektedir.

Dr Ali Zahit Bolaman 41. Ulusal Hematolojl Kongresi Antalya Ekim 2015