Leenje i kontrola bronhijalne astme Prof dr Zorica
Lečenje i kontrola bronhijalne astme Prof. dr Zorica Lazić Fakultet medicinskih nauka, Univerzitet u Kragujevcu Klinika za pulmologiju, Klinički centar, Kragujevac
Karakteristike astme l Hronična inflamacija disajnih puteva l Hiperreaktivnost disajnih puteva Reverzibilna opstrukcija l l Ponavljene epizode vizinga, osećaja nedostatka vazduha, teskobe u grudima i kašalj
Evolulucija saznanja o astmi 1980 s– 1990 s 1970 s– 1980 s Bronhokonstrikcija Inflamacija (PC 20, Inflam ćelije, Fe. NO) 1990 s– 2000 s Remodelovanje (Spirometrija) Simptomi Smanjiti simptome Bronhijalna Hiperreaktivnost Prevenirati simptome Prvenirati napade Trajna opstrukcija Prevenirati simptome Prvenirati napade Prevenirati remodelovanje
GINA velika upotreba SABA Uvodjenje antiasmatskih lekova IKS 1972 Beklometazon dipropionat salbutamol 1968 1975 1980 isoprenalin 1940 Potpuna kontrola povećanje upotrebe IKS fiksna kombinacija IKS/LABA Anti-Ig. E Anti IL-4, 5 1985 1990 1995 LABA bronhospazam inflamacija 1997 LTRA 2004 Novi IKS remodelovanje
Inflamacija u astmi Akutna inflamacija Steroidni odgovor Simptomi Koncept Minimalne Perzistentne inflamacije Hronična inflamacija Strukturne promene Vreme Steroidi to mogu sprečiti
Sadašnji vodiči terapiju astme zasnivaju na simptomatologiji Simptomi astme Kontrolišemo simptome, Inflamacija da li i inflamaciju disajnih puteva ?
Inflamatorni markeri kao terapijski vodiči (eozinofili u sputumu) Terapija zasnovana na broju eozinofila u sputumu bila je uspešnija (manje egzacerbacija) u poređenju sa terapijom koja se bazirala na simptomima i preporukama BTS Egzacerbacije 120 BTS terapija (n=37) 100 Terapija zasnovana na nalazu sputuma (n=37) 80 35 vs. 109 p = 0, 01 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Meseci Održanja eozinofilia 1 -3% sa najmanjom dozom antiiinflamatornog leka < 1% prekid terapije; >3% veće doze antiinflamatornog leka Steroidi per os 24 vs. 73 (p = 0, 008) Hospitalizacija zbog egzacerbacije (1 vs. 6; p = 0, 047) 8 9 10 11 12 Green RH et al Lancet 2002; 360: 1715– 1721.
Terapijski ciljevi (Šta želimo) Prekidanje akutnog napada β 2 agonisti kratkog dejstva §Inhalacioni kortikosteroidi (IKS) §Antileukotrijeni (LTRA) §Dugo delujući β 2 agonisti (LABA) §Sporooslobađajući teofilin §Oralni kortikosteroid (najniža doza) §Anti-Ig. E Prevencija novih napada Supresija inflamacije
Cilj lečenja astme je postizanje kontrole u Bez dnevnih simptoma (ili minimalno*) u Bez ograničenja aktivnosti u Bez noćnih simptoma u Bez (ili minimalna) potrebe za lekovima za otklanjanje simptoma u Normalna funkcija pluća u Bez egzacerbacija *minimalno = dva puta nedeljno ili ređe
Pokazatelji Dnevni simptomi Kontrolisana (sve od sledećeg) Nema (≤ 2 x nedeljno) Delimično kontrolisana (jedan od pokazatelja u bilo kojoj nedelji) > 2 x nedeljno Ograničena aktivnost Nema Neka Noćni simptomi /buđenje Nema Neki Potreba za lekovima za otklanjanje simptoma /hitno lečenje Plućna funkcija (PEF ili FEV 1) Egzacerbacije Nema (≤ 2 x nedeljno) Normalna Nekontrolisana > 2 x nedeljno Tri ili više pokazatelja delimično kontrolisane astme u toku bilo koje nedelje <80% predviđenog ili najbolje lične (ako se zna) Nema Jedna ili više/ godišnje Bilo koje nedelje ‡
Stepenasti pristup u lečenju astme GINA 2013 Smanjiti Korak 1 Korak 2 Stepenast pristup Korak 3 Povećati Korak 4 Korak 5 Edukacija Po potrebi brzodelujući β 2 -agonist Opcije lekova za kontrolu Po potrebi brzodelujući β 2 -agonist Dodati jedan ili više Dodati jedan ili oba Niska doza IKS plus dugodelujući β 2 -agonist Srednja ili visoka doza IKS plus dugodelujući β 2 -agonist Oralni kortikosteroid (najniža doza) Modifikatori leukotriena** Srednja ili visoka doza IKS Modifikatori leukotriena Lečenje sa Anti-Ig. E Niska doza IKS plus modifikator leukotriena Sporooslobađajući teofilin Izaberi jedan Izaberi jednu Niska doza IKS plus sporooslobađajući teofilin
u Astmi inhala kortik cioni ostero idi Kod s vi Maksi h oblika pe rzi m U kom alna korist/ stentne ast m m b Modif inaciji sa d inimalni riz e ika ik ru dugod tori leukot gim lekovim riena, e a prime lujući beta 2 niti na jmanju agonisti. . . ) dozu Zlatni standard
Mehanizam dejstva kortikosteroida Suprimiraju inflamatorni odgovor ◦ Smanjuju infiltraciju i aktivnost inflamatornih ćelija ◦ Smanjuju edem mukoze disajnih puteva ◦ Smanjuju sintezu i oslobadjanje inflamatornih medijatora Suprimiranjem inflamacije redukuju BHR
Rezistencija kod pušača sa astmom Kortikosteroidi - supresija inflamacije Inflamatorni stumulusi Duvanski dim Kortikosteroidi Oksidativni stres Nepušači Peroxynitrite GR NF- B HDAC 2 acetilacija histona GM-CSF IL-8 eotaxin HDAC 2 acetilacija histona Steroidni odgovor acetilacija histona rezistencija na steroide GM-CSF IL-8 eotaxin
Efekti kortikosteroida u astmi • • Redukuju težinu simptoma astme Popravljaju plućnu funkciju Redukuju primenu SABA Redukuju egzacerbacije/ hospitalizacije/ mortalitet Usporavaju pogoršanje plućne funkcije Mogu prevenirati remodelovanje disajnih puteva Popravljaju kvalitet života
Lekovi za kontrolu astme 100% Bez noćnih simptoma Bez primene SABA PEF % poboljšanje FEV 1 BHR ……. Egzacerbacije…… Stalna potreba za korišćenjem lekova za brzo otklanjanje simptoma je znak da inflamacija nije pod kontrolom Dani Nedelje Meseci Godine
ERS/ATS Joint Course on Basics in Asthma – Oslo June 8 -10 2005 IKS smanju smrtnost u astmi Rate ratio for death from asthma 2. 5 2. 0 1. 5 1. 0 Stepen smrtnosti zbog astme bio je 2. 25 puta viši ukoliko IKS nisu korišćeni. Stepen smrtnosti smanivao se za 21% sa svakim dodatnim kanisteron IKS upotrebljenim tokom godine 0. 5 Redovna 0. 0 primena redukuje 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 rizik 4 puta 10 11 12 No. of canisters of inhaled corticosteroids per year Suissa S et al. , N Engl J Med 2000; 343: 332 -336
Manje od 50% pacijenata koristi inhalacione kortikosteroide. *IKS – Inhalacioni kortikosteroidi
Prihvatanje terapije
Razlozi su brojni , najčešće neopravdani, ali. . .
Saopštena incidenca (%) Razlozi da bolesnici sami promene ili prekinu terapiju 50 45% 40 30 21% 20 18% 13% 9% 10 0 Prestanak tegoba Osetili neželjene efekte Zabrinutost zbog mogućuh neželjenih efekata Lek je bio previše skup Lek nezgodan za uzimanje Since being diagnosed with asthma, have you ever switched from one asthma medication to another or discontinued an asthma medication because…? Base: Currently or Has Ever Used Asthma Medication (Patients)
Inflamacija disajnih puteva perzistira uprkos primene IKS p<0. 01 Klinička studija 74 bolesnika 20, 000 10, 000 p<0. 001 p<0. 01 Eozinofili 103/g sputum 1, 000 10 1 Kontrolna IKS grupa mala doza (n=10) IKS visoka doza (n=15) Blaga i srednje teška OKS (n=10) OKS ± IKS (n=7) teška astma Louis R et al Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 9 -16.
Zašto se inflamacija održava i pored primene IKS?
Dvostruki put inflamacije u astmi Steroid-senzitivni medijatori (npr. citokini) Cisteinil leukotrijeni LTRA Blokada efekta leukotrijena IKS Inhibicija steroid -senzitivnih medijatora The slide represents an artistic rendition. Adapted from Diamant Z, Sampson AP Clin Exp Allergy 1999; 29: 1449– 1453; Barnes PJ Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: S 21–S 27; Claesson H-E, Dahlén S-E J Intern Med 1999; 245: 205– 227; Price DB et al Thorax 2003; 58: 211– 216.
Stepenasti pristup u lečenju astme GINA 2013 Smanjiti Korak 1 Korak 2 Stepenast pristup Korak 3 Povećati Korak 4 Korak 5 Edukacija Po potrebi brzodelujući β 2 -agonist Opcije lekova za kontrolu Po potrebi brzodelujući β 2 -agonist Dodati jedan ili više Dodati jedan ili oba Niska doza IKS plus dugodelujući β 2 -agonist Srednja ili visoka doza IKS plus dugodelujući β 2 -agonist Oralni kortikosteroid (najniža doza) Modifikatori leukotriena** Srednja ili visoka doza IKS Modifikatori leukotriena Lečenje sa Anti-Ig. E Niska doza IKS plus modifikator leukotriena Sporooslobađajući teofilin Izaberi jedan Izaberi jednu Niska doza IKS plus sporooslobađajući teofilin
Lečenje za postizanje kontrole astme Korak 3 – Lek za otklanjanje simptoma plus jedan ili dva za kontrolu Za odrasle i adolescente, primeniti nisku dozu inhalacionih kortikosteroida sa inhalacionim dugodelujućim β 2 -agonistom u fiksnoj kombinaciji ili odvojene komponente (Kategorija A) Inhalacija dugodelujućeg β 2 -agonista se ne sme koristiti kao monoterapija
Kombinacija IKS + LABA Kortikosteroid β 2 -agonist β 2 -adrenoreceptor Glukokortikoidni receptor Antiinflamacijski efekat + + Bronhodilatacija Fiksna kombinacija ICS+LABA deluje efikasnije nego istovremena primena pojedinačnih lekova koji čine tu fiksnu kombinaciju (ev. A).
Dva koncepta u terapiji astme
Postepeno povećanje IKS je i p SABA po potrebi a ter od g a ril P Niske OKS Dodatna terapija je n a jav Inhalacioni kortikosteroidi Umerene Visoke Brzo delujući bronhodilatator SABA po potrebi Faktori okruženja Edukacija, Akcioni plan, praćenje Intermitentna Laka Umerena Teška Vrlo teška
OKS fiksna kombinacija IKS/formoterol i za kontrolu i za otklanjanje simptoma SMART va a j d ago l Pri Niske Brzo delujući bronhodilatator SABA p. p. e t e j n e ij p a r Dodatna terapija Inhalacioni kortikosteroidi Umerene Visoke SABA ili ICS/formoterol p. p. Faktori okruženja Edukacija, Akcioni plan, praćenje Intermitentna Laka Umerena Teška Vrlo teška
Preporuka SABA umesto fiksne kombinacije IKS/LABA kao reliever se preporučuje kod bolesnika sa blagom astmom koji su na monoterapiji IKS. Kod bolesnika starijih od 12 godina sa umereno teškom astmom koja je nekontrolisana primenom fiksne kombinacije IKS/LABA , preporučuje se primena fiksne kombinacije budesonid/formoterol kao lek za otklanjanje simptoma u istoj dozi koja se primenjuje za postizanje kontrole
’ 09. GINA preporuka: Inhalator u kome se nalazi kombinacija formoterola i budesonida može da se koristi i za brzo olakšanje disanja i za kontrolisanje bolesti. Pokazano je da ovo rezultira redukcijom egzacerbacija i poboljšanjem kontrole astme odraslih i adolescenta malim dozama lekova. (DOKAZ A)
Astma je dinamična bolest Loša kontrola Vizing Dispneja Kašalj Upotreba SABA FEV 1 PEF varijabilnost Dobra kontrola
Da li je postignuta kontrola astme prema GINA smernicama?
Kontrola astme nije zadovoljavajuća Eur Resp Rev 2012 Patients with poorly controlled asthma Patients with wellcontrolled asthma
Kod nekontrolisanih pacijenata: 58% ima noćna buđenja najmanje jednom nedeljno 70% ima nedostatak daha više nego 3– 6 puta nedeljno 80% koristi lekove za otklanjanje simptoma najmanje 2– 3 puta nedeljno Desfougeres JL et al. Accepted. ERS 2007
9 od 10 pacijenata veruje da je normalno što im astma ometa svakodnevni život Bellamy D et al. Prim Care Respir J, 2005; 14: 252 -258
Gde je problem? Neadekvatna promena terapije. Loša saradnja Pogrešna dijagnoza Neredovna kontrola Neadekvatna procena
Odgovor na terapiju u u Varijabilan Većina inhalatora ne stiže do malih disajnih puteva
Mali disajni putevi značajni u patogenezi astme < 2 mm Teško se procenjuju
Od čega zavisi depozicija u plućima? Karakteristike aerosola Karakteristike pacijenata Inhalacioni manevar Inspirijumski volumen inspirijumski protok Zadržan dah Veličina čestica Gustina Lipofilnost Higroskopnost Težina bolesti Vrsta inhalatora
Male čestice – veća depozicija u plućima i malim disajnim putevima Veličina čestica: Ukupna plućna depozicija: Depozicija u malim dis. put. : 6µm 3µm 1. 5µm 46% 51% 56. 3% 24. 6% 34. 3% 43. 9% 1. Leach CL et al. Chest 2002; 122: 510 -516. 2. Newman S et al. Respir Med 2006; 100: 375 -384. 3. Usmani OS et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1497 -504.
MMAD (µm) 3 ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group (Adapted from Newhouse MT. J aërosol Med 1998; 11: S 122)
MMAD (µm) 3 2 ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group (Adapted from Newhouse MT. J aërosol Med 1998; 11: S 122)
MMAD (µm) 3 2 1. 5 ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group (Adapted from Newhouse MT. J aërosol Med 1998; 11: S 122)
Gde su steroidni receptori ? generacije 0 1 2 Alveole Vaskularni endotel Vaskularni glatki mišići Epitel disajnih puteva Inflamatorne ćelije 3 4 5 15 23 Adcock I. M. et al; Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 771 -82 Courtesy ITW – Dutch Inhalation Technology Working Group
Gde su beta-2 receptori ? Generacije Glatki mišići disajnih puteva Epitelne ćeije Vaskularni endotel i glatki mišići Presinaptički završeci Inflamatorne ćelije (eoz, limfocit, mastociti makrofagi) 0 1 2 3 4 5 15 23 ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group (Barnes PJ, Nature 1982: 299; 444)
Preporuke za lečenje astme Proceniti kontrolu astme Lečiti do postizanja kontrole Pratiti radi održavanja kontrole Proceniti, lečiti i pratiti prema stepenu kontrole astme, a ne stepenu težine GINA 2006 (www. ginasthama. org)
- Slides: 48