Leccin 5 Alteraciones del equilibrio la mutacin LECCIN
Lección 5 Alteraciones del equilibrio: la mutación
LECCIÓN 5 • • • 1) Efectos de la mutación en las frecuencias de alelos 2) Mutación y selección 3) Equilibrio mutación-selección para alelos recesivos 4) Equilibrio mutación-selección para alelos dominantes 5) Casos reales
LECCIÓN 5 • 1) Efectos de la mutación en las frecuencias de alelos • • 2) Mutación y selección 3) Equilibrio mutación-selección para alelos recesivos 4) Equilibrio mutación-selección para alelos dominantes 5) Casos reales
LA MUTACIÓN Aquí lo que nos interesa no es la mutación como generadora de variabilidad genética sino como agente de cambio de las frecuencias alélicas en la población Para simplificar, vamos a empezar suponiendo que la ÚNICA diferencia que hay respecto al equilibrio de Hardy-Weinberg es la aparición de mutaciones que generan nuevos alelos
EFECTO DE LA MUTACIÓN Fenotipos Genotipos AA Aa aa Frecuencia genotipos 0. 36 0. 48 0. 16 Frecuencia alelos 0. 6 Frecuencia mutación Frecuencia final alelos (gametos) Ha cambiado la frecuencia de los alelos A y a 0. 4 A → a : 0. 001 a→A: 0 p (frecuencia de A) q (frecuencia de a) 0. 6 → 0. 5994 0. 4 → 0. 4006 Pero ha cambiado MUY POCO
DETALLES DEL PROCESO MODELO: suponemos dos alelos A 1 y A 2 con frecuencias p y q Frecuencia µ Dos posibles mutaciones atendiendo a su sentido: A 1 A 2 Frecuencia ν El cambio de frecuencia p de una generación a la siguiente será: La rapidez del cambio de frecuencias alélicas depende de la magnitud de las tasas de mutación (µ y ν)
LO QUE OCURRE ↓ tasa mutación: lento p final = 0. 5 en todos los casos. Varía la velocidad de cambio ↑ tasa mutación: rápido Cambio de p con tasas de mutación en ambos sentidos (µ y ν) IGUALES
TRAS MÁS TIEMPO Apenas cambia p en 3000 generaciones Con frecuencias de mutación ≈ 10 -6 (no suelen ser mayores) el proceso es muy lento Cambio de p con tasas de mutación en ambos sentidos (µ y ν) iguales
TASAS DE MUTACIÓN DISTINTAS µ A 1 ν A 2 El resultado final del proceso depende de los valores relativos de µ y ν: CASO 1: Si µ > 0 pero ν = 0 (el alelo A 1 muta en A 2, pero el A 2 no lo hace para dar A 1) al final desaparecerá el alelo A 1 Es decir, al cabo de t generaciones desde la p 0: Como 1 - µ < 1 el valor de pt irá disminuyendo, cada vez más lentamente, hasta llegar a valer prácticamente 0
TASAS DE MUTACIÓN DISTINTAS Como 1 - µ < 1 el valor de pt irá disminuyendo hasta llegar a valer prácticamente 0, pero CADA VEZ MÁS LENTAMENTE Ejemplo para μ = 0, 01 y p 0 = 1 t 0 1 1 0, 99 0, 01 0, 0099 2 0, 9801 0, 0098 3 0, 9703 0, 0097 4 5 6 0, 9606 0, 9510 0, 9415 0, 0096 0, 0095 En cada generación la bajada de p va a ser MENOR que en la anterior
LO QUE OCURRE A 1 µ A 2 La frecuencia del alelo ↓ cada vez más lentamente Cambio de p con mutación sólo en un sentido
TASAS DE MUTACIÓN DISTINTAS µ A 1 ν A 2 CASO 2: Si µ y ν > 0 y el alelo A 1 es al principio muy frecuente, primará el paso A 1 → A 2 y ↓ p Pero al ir aumentando la frecuencia de A 2 lo hará también el paso A 2 → A 1 y se acaba compensando la bajada de p → se alcanzará un equilibrio ¿Cuál será la frecuencia (pe) en ese equilibrio? En el equilibrio p ya no varía: ∆p = 0 Si ∆p = 0, entonces pe será:
LO QUE OCURRE µ A 1 ν A 2 pe = 0, 67 pe = 0, 5 pe = 0, 33 µ<ν µ=ν µ>ν El cambio de frecuencia cada vez es más lento pe = 0 Cambios de p con diferentes tasas de mutación (todas son muy altas) ν=0
CONCLUSIÓN Los cambios producidos por la mutación (reversible o irreversible) son muy lentos con las tasas de mutación habituales (la cosa cambia en algunos virus, sobre todo RNA, porque tienen altas tasas de mutación)
LECCIÓN 5 • 1) Efectos de la mutación en las frecuencias de alelos • 2) Mutación y selección • 3) Equilibrio mutación-selección para alelos recesivos • 4) Equilibrio mutación-selección para alelos dominantes • 5) Casos reales
MUTACIÓN vs SELECCIÓN ¿Qué pasa si en una población actúan tanto la mutación como la selección? Caso más simple: selección y mutación en sentidos OPUESTOS Selección: tiende a hacerlo desaparecer Alelo deletéreo A 2 Mutación: lo genera a partir del alelo eficaz A 1 ¿Qué cabe esperar? -1) El alelo A 2 será poco frecuente pero no desaparecerá por completo porque la mutación lo está generando constantemente: se alcanzará un equilibrio entre ambos procesos -2) La frecuencia en el equilibrio del alelo A 2 será tanto MAYOR cuanto mayor sea la tasa de mutación de A 1 hacia A 2 -3) La frecuencia en el equilibrio del alelo A 2 será tanto MENOR cuanto más fuerte sea la selección en su contra -4) La frecuencia en el equilibrio del alelo A 2 dependerá de si su efecto sobre la “fitness” es dominante o recesivo: Efecto dominante ↑ selección en contra < Frec equilibrio Efecto recesivo ↓ selección en contra > Frec equilibrio
UN CASO REAL Población de Drosophila sujeta a irradiación periódica con rayos X La tasa de mutación es alta: aparecen mutantes de todo tipo en frecuencias altas Muchos mutantes con problemas de viabilidad: la selección tiende a eliminarlos, pero El equilibrio esta desplazado hacia el mantenimiento de frecuencias altas de mutantes: la población pone menos huevos que una control Cabe esperar que si bajara la tasa de mutación desaparecerían los mutantes de la población y se pondrían más huevos
Y ESO OCURRE Puesta de huevos Población control La selección va eliminando los mutantes poco viables que se habían producido antes: sólo quedan moscas normales, más ponedoras Población irradiada Generaciones Respuesta tras cesar la irradiación
MUTACIÓN vs SELECCIÓN Obtener predicciones más concretas y asegurarnos de que las intuiciones son correctas: uso de un modelo Un locus con dos alelos: A 1 (alelo eficaz) y A 2 (alelo deletéreo) Frecuencia de A 2 (q) en la población es bastante baja Efecto de la mutación: Frecuencia µ A 1 A 2 Frecuencia ν Contemplaremos dos posibilidades: A 2 es recesivo A 2 es dominante Despreciable si q es muy pequeño
LECCIÓN 5 • 1) Efectos de la mutación en las frecuencias de alelos • 2) Mutación y selección • 3) Equilibrio mutación-selección para alelos recesivos • 4) Equilibrio mutación-selección para alelos dominantes • 5) Casos reales
ALELO RECESIVO Genotipos: A 1 A 1 A 2 A 2 Frecuencias: p 2 2 pq q 2 “Fitness”: 1 1 1 -s Visto en lección 4 Baja de q por la selección en contra (- ∆s) Aumento de q por la mutación (∆m)
ALELO RECESIVO Genotipos: A 1 A 1 A 2 A 2 Frecuencias: p 2 2 pq q 2 “Fitness”: 1 1 1 -s En el equilibrio (qe) los efectos de la mutación y selección se compensan (iguales y de signo contrario) Es decir: Simplificaciones que podemos hacer para facilitar el cálculo: Por tanto: Tanto mayor cuanto mayor sea la tasa de mutación y tanto menor cuanto mayor sea el coecifiente de selección en contra
LECCIÓN 5 • 1) Efectos de la mutación en las frecuencias de alelos • 2) Mutación y selección • 3) Equilibrio mutación-selección para alelos recesivos • 4) Equilibrio mutación-selección para alelos dominantes • 5) Casos reales
ALELO DOMINANTE Genotipos: A 1 A 1 A 2 A 2 Frecuencias: p 2 2 pq q 2 “Fitness”: 1 1 - hs 1 -s h indica el grado de dominancia (h = 1 completamente dominante) Baja de q por la selección en contra (- ∆s) Aumento de q por la mutación (∆m)
ALELO DOMINANTE Genotipos: A 1 A 1 A 2 A 2 Frecuencias: p 2 2 pq q 2 “Fitness”: 1 1 - hs 1 -s En el equilibrio (qe) los efectos de la mutación y selección se compensan (iguales y de signo contrario) Es decir:
ALELO DOMINANTE Genotipos: A 1 A 1 A 2 A 2 Frecuencias: p 2 2 pq q 2 “Fitness”: 1 1 - hs 1 -s Simplificaciones que podemos hacer para facilitar el cálculo: Por tanto: Tanto mayor cuanto mayor sea la tasa de mutación y tanto menor cuanto mayor sea el coecifiente de selección en contra
¿QUÉ DICEN LOS MODELOS? El alelo deletéreo alcanza una frecuencia de equilibrio: EQUILIBRIO MUTACIÓN-SELECCIÓN Alelo recesivo En ambos casos: tanto mayor cuanto mayor sea la tasa de mutación (µ) y tanto menor cuanto mayor sea el coecifiente de selección en contra (s) Alelo dominante La frecuencia en el equilibrio es MUCHO mayor si el alelo es recesivo Ejemplo: µ = 10 -5 y s = 0. 1 Recesivo Dominante Completamente dominante (h = 1)
¿QUÉ DICEN LOS MODELOS? La frecuencia del alelo deletéreo en el equilibrio es MUCHO mayor si el alelo es recesivo µ = 10 -5 y s = 0. 1 Recesivo Dominante Completamente dominante (h = 1) Pero el número de INDIVIDUOS con el fenotipo deletéreo es mayor si el alelo es dominante Alrededor del doble más de individuos afectados por efecto de un alelo dominante Lógico porque si es recesivo sólo manifiestan el fenotipo los homocigotos para ese alelo. Pero si es dominante lo manifiestan también los heterocigotos (más abundantes)
¿QUÉ DICEN LOS MODELOS? Para un alelo LETAL (s = 1) y completamente dominante (h = 1) su frecuencia en el equilibrio es la de la mutación que lo genera Genotipos: A 1 A 1 A 2 A 2 Frecuencias: p 2 2 pq q 2 “Fitness”: 1 1 – hs = 0 1–s=0 Lógico porque la selección elimina el alelo letal dominante en cuanto aparece y sólo tenemos el que está surgiendo por mutación en cada generación Las frecuencias de equilibrio observadas nos pueden servir para obtener estimaciones de las tasas de mutación (pero no sólo para el caso de letales → ejemplos a continuación)
LECCIÓN 5 • • 1) Efectos de la mutación en las frecuencias de alelos 2) Mutación y selección 3) Equilibrio mutación-selección para alelos recesivos 4) Equilibrio mutación-selección para alelos dominantes • 5) Casos reales
¿QUÉ PASA EN LA REALIDAD? Atrofia muscular espinosa (recesiva) Causa: mutaciones en el gen SMN 1 (cromosoma 5) necesario para supervivencia de neuronas motoras Frec alelos pérdida de función SMN 1 en poblaciones blancas: la enfermedad afecta a uno de cada 10000 nacimientos (q 2 = 10 -4, q = 10 -2) Coecifiente de selección en contra (s): 0. 9 ¿Tasa de mutación que podría explicar esta frecuencia de equilibrio? Estimada suponiendo que se mantiene este alelo en la población sólo por equilibrio mutación-selección ¿Podemos estimar la tasa de mutación de otra forma independiente?
ATROFIA MUSCULAR ESPINOSA ¿Cómo se puede nacer con esa enfermedad recesiva (rara)? Dos posibilidades: 1) Ambos padres son heterocigotos (Aa). Probabilidad de que eso ocurra: Padre Aa Madre Aa Probabilidad hijo aa 2) Un progenitor es Aa. El otro progenitor es AA pero un alelo A muta en la gametogénesis. Probabilidad de que eso ocurra: Probabilidad la madre pase el alelo a Probabilidad el padre pase el alelo a Padre Aa Madre AA Madre Aa Probabilidad mutación del alelo A pasado por la madre Padre AA Probabilidad mutación del alelo A pasado por el padre
ATROFIA MUSCULAR ESPINOSA Las dos posibles razones para haber nacido con esa enfermedad rara (ser aa): I) Ambos padres eran heterocigotos (Aa): NO hubo mutación en sus gametogénesis Probabilidad: II) Un padres era Aa. El otro AA, pero un alelo A MUTÓ en a en su gametogénesis Probabilidad: Proporción afectados que lo son por mutación nueva en sus padres: Simplificación si p ≈ 1 (alelo mutante muy raro): Nos puede servir para estimar la tasa de mutación si conocemos r y q
ATROFIA MUSCULAR ESPINOSA Al estudiar los padres de 340 pacientes (aa) se vio que en 7 algún progenitor era AA: r: proporción de afectados que lo son por mutación en la gametogénesis de algún progenitor Se ha estimado que q = 10 -2 Por tanto: Muy similar a la estimada antes asumiendo equilibrio mutación-selección: CONCLUSIÓN: es probable que esta mutación se mantenga en la población total, o mayoritariamente, por el equilibrio mutación-selección
FIBROSIS QUÍSTICA Aparece mucho mucus espeso en pulmones y otros órganos Causa: mutaciones recesivas en el gen CFTR (cromosoma 7) para un canal de iones Cl. Frec alelos pérdida de función CFTR: en poblaciones blancas la enfermedad afecta a uno de cada 2500 nacimientos (q 2 = 4. 10 -4, q = 0. 02) Normalmente letal y causa de infertilidad, coecifiente de selección en contra (s): 1 ¿Tasa de mutación que podría explicar esta frecuencia si hay equilibrio mutación -selección? Tasa de mutación estimada al analizar pacientes y sus padres: de 30000 pacientes sólo en 2 algún progenitor era AA: Es decir: Ambas cifras no concuerdan: hay demasiados alelos deletéreos en la población ¿Posible explicación?
FIBROSIS QUÍSTICA ¿Podría ser tan frecuente porque cause alguna ventaja en heterocigosis? SELECCIÓN A FAVOR DEL HETEROCIGOTO. Efecto del genotipo para CFTR sobre Salmonella typhi en el intestino de ratones (Pier et al. Nature 1998) Nº bacterias dentro de la mucosa intestinal QUIZÁS: porque el gen CFTR codifica para una proteína relacionada con el transporte de iones Cl- y se ha sugerido que los heterocigotos son más resistentes a enfermedades que generan problemas por pérdida de fluidos o que necesitan esos fluidos para progresar, como el cólera, tifus, gripe o tuberculosis. +/+ +/Genotipo ratones -/-
Algunas cosas que conviene tener claras al final de esta lección
- En un sistema con dos alelos se alcanzará un equilibrio si ambas tasas de mutación son > 0, pero si una es = 0 uno de los alelos desaparecerá - Los cambios de frecuencia son cada vez más lentos en todos los casos - Como las tasas de mutación suelen ser pequeñas los cambios de frecuencias que causan son normalmente poco significativos - Si la selección y mutación actúan en sentidos contrarios (surgen alelos desfavorables) su frecuencia en la población alcanzará un equilibrio - La frecuencia del alelo en el equilibrio depende positivamente de µ, y negativamente de h y s - En ese equilibrio la frecuencia de un alelo recesivo es bastante mayor que si es dominante, pero siempre habrá más individuos con el fenotipo mutante si el alelo es dominante (por los heterocigotos) - Si el alelo desfavorable es letal, su frecuencia en el equilibrio es la tasa de mutación que lo genera
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