Leber und einige Modelle Pharmakokinetik WS 0304 Marlene

Leber und einige Modelle Pharmakokinetik WS 03/04 Marlene Hinkeldey, Stephan Menz, Ulrike Schmidt, Sven Kiesewetter

Gliederung • • • Anatomie und Physiologie der Leber Das ideale Lebermodell Modellklassen Ausgewählte Modelle Vorstellung der Module Diskussion

Lage der Leber 1. 2. 3. 4. 5. Bildquelle: http: //hepatitis-c. de/leber 2. htm Milz Bauchspeicheldrüse Magen Dickdarm Leber

Blutversorgung der Leber Bildquelle: www. transplantlife. com/ school/liver. shtml

Sinusoiden 3 Typen Sinusoiden: • direkte • verzweigende • verbindende Blutfluß in den Sinusoiden: • vor- und rückläufig heterogenes Mischungsverhalten Bildquelle: www. bios. niu. edu/hubbard/ kimhisto/histo 12. htm

Leberzellen – Typen • Hepatozyten: eigentliche Leberzellen Bildquelle: http: //hepatitis-c. de/leber 2. htm

Leberzellen – Typen • Hepatozyten: eigentliche Leberzellen • Endothelzellen: kleiden Sinusoiden aus • Kupffer-Zellen: fixe Makrophagen, haften an der Innenseite der Sinusoidwand • Fettzellen

Schematische Struktur der Leberarterie Hepatozyten Blut Pfortader (Sinusoiden) Hohlvene

Funktion der Leber • Überführung von Fremdstoffen in wasserlösliche Derivate Fremdstoffe, körpereigene Stoffe I Umwandlungsprodukte II Konjugate III

Funktion der Leber • Überführung von Fremdstoffen in • • • wasserlösliche Derivate Synthese von Cholesterol, Glykogen, Harnstoff, Gerinnungsfaktoren, Aminosäuren und Lipoproteinen die Regulation des Säure-Basen Haushaltes die Phagozytose von Bakterien

Daher: Ohne die Leber kein Leben! Also: Liebe Deine Leber und behandle sie gut.

Ideales Lebermodell • Genaue Repräsentation der physiologischen • • Regulation des Lebermetabolismus Möglichst große Abdeckung verschiedenster Substrat- / Metabolittypen Geringstmögliche Anzahl von Parametern schwierig alle Eigenschaften zu verbinden

Modellklassen Klassen werden nach Grad der simulierten Komplexität unterteilt: nichtparametrisch homogene Mischung Unterscheidung: vaskulär, interstitial & zellulär - - Parameter für das Mischungsverhalten - heterogene Mischung

Ausgewählte Modelle • Nichtparametrische Modelle: „Well-Stirred“ Modell „Parallel Tube“ Modell • Homogene Mischungsmodelle: „Series-Compartment“ Modell

Annahmen Für die Klassen nichtparametrisch und homogen durchmischt gelten folgende vereinfachende Annahmen: • Blut der Pfortader und Leberarterie vermischen sich vor Eintritt in die Leber • Nur ungebundene Substrate können Membranen passieren • Für Enzyme und ungeb. Substrate gelten keine Diffusionsgrenzen zw. Intrazellulär- und Vaskulärraum • Substratabbau ist eine Funktion der Konzentration des ungebundenen Substrats

„Parallel Tube“ Modell Annahmen: 1. Leber besteht aus vielen identischen Röhren (Sinusoiden) die mit Enzymen gleichverteilt umgeben sind. 2. Blutfluss verläuft gleichgerichtet und gleichzeitig durch alle Röhren. 3. Verteilungsgleichgewicht des Wirkstoffs zwischen äußerer und innerer Seite an jedem Ort.

„Well-Stirred“ Modell Annahmen: 1. Leber ist einziges gut durchmischtes Kompartiment 2. Quasi-Stationaritäts-Annahme

„Series-Compartment“ Modell Annahmen: 1. Leber besteht aus N identischen, gut durchmischten Kompartimenten 2. Quasi-Stationaritäts-Annahme

Linear vs. Michaelis-Menten • Lineare und MM-Kinetiken werden separat modelliert. • Ausnahme: Für das „Parallel Tube“ Modell sind die Gleichungen unter Annahme von Michaelis-Menten Kinetiken nicht explizit lösbar. 3 Modelle für lineare Kinetiken, 2 für Michaelis-Menten Kinetiken

Strukturvergleiche • Einige Strukturen lassen sich auf verschiedene Weisen darstellen: ≡ ≡ ≡

Modellvergleiche: MM-Kinetik

Modellvergleiche: Lineare Kinetik

Praxis

Modelle und Substanzen • Für viele Stoffe erzielen jeweils andere Modelle das beste Ergebnis Bislang ist kein Modell „ideal“ für alle Substanzen geeignet Daher wichtig: Modell abhängig von Substrat und Experiment wählen.

Zum Abschluß: Leberlyrik Ode an die Leber (Pablo Neruda, 1971) Dort, tief im Inneren filtrierst und verteilst Du teilst und trennst Du vermehrst und schmierst Du Du schöpfst und erntest den Stoff des Lebens Von Dir erhoffe ich Gerechtigkeit: Ich liebe das Leben: Verrate mich nicht! Schaffe weiter, lass mein Lied nicht sterben. Ende

Literatur • Löffler/Petrides, Biochemie und Pathobiochemie, Springer Verlag, 2002 • Moll/Moll, Anatomie, Gustav-Fischer-Verlag, 1997 • B. A. Saville, M. R. Gray and Y. K. Tam, Models of hepatic drug elimination, Drug Metabolism Reviews, 24(1), 49 -88, 1992. • K. S. Pang and M. Rowland, Hepatic clearance of drugs. I. Theoretical considerations of a „well-stirred“ model and a „parallel tube“ model. Influence of hepatic blood flow, plasma and blood cell binding, and the hepatocellular enzymatic activity on hepatic drug clearance, Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol. 5, No. 6, 1977. • M. R. Gray and Y. K. Tam, The series-compartment model for hepatic elimination, Drug Metabolism and Disposition, Vol. 15, 22 -27, 1987.