LE VARIANTI STRUTTURALI DELLA EMOGLOBINA Malattie monogeniche emoglobinopatie

LE VARIANTI STRUTTURALI DELLA EMOGLOBINA

Malattie monogeniche: emoglobinopatie http: //www. kacr. or. kr/img/gene_expression/hemoglobin. jpg

I geni della emoglobina ~2% Yolk sac fetal liver bone marrow

Hemoglobin synthesis varies across human development Hb. F 75% Hb. F <1%

Sickle cell anemia

Anemia falciforme: una mutazione puntiforme in omozigosi nel gene della b globina normally (chromosome 11) In SCA b globin gene GAG GTG Single base change a. a. 1 2 3 4 5 6 7 8. . . Val His Leu Thr Pro Glu Lys a. a. 1 2 3 4 5 6 7 8. . . Val His Leu Thr Pro Val Glu Lys normal b globin Glu 6 Val mutation normal RBC sickled RBC

1949 LINUS PAULING DIFETTO MIGRAZIONE IN CAMPO ELETTRICO

1956 VERNON INGRAM RICONOSCIMENTO AMINOACIDO SOSTITUITO

La conseguenza della mutazione Very hydrophilic hydrophobic

Glu 6 Val introduce un sito hydrophobic sulla superficie della b globin Glu 6 Val

Hb S forma aggregati quando non è legata a ossigeno Un altro sito idrofobico si forma regolarmente nella catena beta in assenza di ossigeno. Questo sito interagisce con il sito Glu 6 Val posto su un altra molecola favorendo una associazione tra le due molecole. Glu 6 Val Interaction of the two hydrophobic spots Deoxygenated hydrophobic spot

Hemoglobin S Polimerizzazione e precipitazione di Hb. S inducono la formazione di TATTOIDI

sickle cell RBCs in crisis average cell survival 10 -20 days

Hb. S polimerizzazione

Clinical features of Sickle. Cell. Anemia- lifelong anemia that begins in the first year of life as the levels of fetal hemoglobin falls. The reduction in red cell survival leads to anemia, a high reticulocyte count and a proliferation of red cell precursors in the bone marrow in an attempt to compensate. Infancy/early life Hepatosplenomegaly & loss of splenic function Delayed growth Infectious complications- due to loss of splenic function Hand-foot syndrome (dactylitis- painful swelling of hands and feet from Capillary occulsion Childhood/adolescence Adult life Strokes Leg ulcers Gallstones Bone disease Acute chest episodes Opthalmic complications Recurrent pain episodes Pregnancy complications Delayed puberty End organ damage (esp. respiratory/renal failure)

Occlusione dei vasi • • • Aumento della mortalità x complicanze Milza - infezioni Deformità ossee - frattura del bacino Dattilite Sintomi dopo scomparsa Hb. F Placenta - compromissione gravidanza Episodi acuti di dolore addome e tessuti periferici narcotici Globuli rossi - emolisi - meccanismi compensatori Aumento gittata cardiaca + attività midollare Insufficienza respiratoria + cardiaca + renale Espansione midollo

Trasmissione della SCA Autosomal Recessive b. Ab. S b. Ab. S

Eterozigoti b. Ab. S : tratto falciforme 1. Vantaggio dell’eterozigote Tassi ridotti di parassitemia e malaria cerebrale 2. Clinicamente normali. RBC falciformi in vitro a basse tensioni di ossigeno

Frequenza eterozigoti e omozigoti Ethnicity Hb SS Hb AS African American 1/700 1/14 Southeast Asia Hb E-- fino a 30% heterozygotes forma benigna quando non accompagnata da altri geni beta mutanti

s b Frequenze di allele in Africa e Mediterraneo Protezione conferita in eterozigoti dal gene S contro la malaria spiega alta frequenza del gene S nelle aree malariche del mondo

Il meccanismo alla base della protezione dalla malaria non è ancora completamente compreso • RBC falcemici non attraggono/respingono invasione del parassita. • Replicazione del parassita è ritardata in RBC falcemici in bassa tensione di ossigeno • RBC falcemici e parassitati vanno incontro ad alterazioni e sono rimossi più velocemente • Ferro rilasciato dalla Hb falcemica denaturata ossida parassita e RBC • polimero Hb. S intacca fisicamente anche le membrane del parassita

Prognosi/Trattamento della anemia falciforme • Alcuni rispondono meglio, altri peggio • Attesa media di vita = 40 -50 yrs. • Opzioni di trattamento: • • supporto (blood transfusions, antibiotics) • • Trapianto allogenico midollo osseo Trattamento episodi acuti di dolore, dolore cronico Terapia genica ?

Diagnosi di anemia falciforme • Hemoglobin electrophoresis

Diagnosi di anemia falciforme • Analisi pedigree • Analisi DNA Maggioranza diagnosticata alla nascita tramite screening - > 40 paesi effettuano test per SCA