LE VARIANTI STRUTTURALI DELLA EMOGLOBINA Malattie monogeniche emoglobinopatie

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LE VARIANTI STRUTTURALI DELLA EMOGLOBINA

LE VARIANTI STRUTTURALI DELLA EMOGLOBINA

Malattie monogeniche: emoglobinopatie http: //www. kacr. or. kr/img/gene_expression/hemoglobin. jpg

Malattie monogeniche: emoglobinopatie http: //www. kacr. or. kr/img/gene_expression/hemoglobin. jpg

I geni della emoglobina ~2% Yolk sac fetal liver bone marrow

I geni della emoglobina ~2% Yolk sac fetal liver bone marrow

Hemoglobin synthesis varies across human development Hb. F 75% Hb. F <1%

Hemoglobin synthesis varies across human development Hb. F 75% Hb. F <1%

Sickle cell anemia

Sickle cell anemia

Anemia falciforme: una mutazione puntiforme in omozigosi nel gene della b globina normally (chromosome

Anemia falciforme: una mutazione puntiforme in omozigosi nel gene della b globina normally (chromosome 11) In SCA b globin gene GAG GTG Single base change a. a. 1 2 3 4 5 6 7 8. . . Val His Leu Thr Pro Glu Lys a. a. 1 2 3 4 5 6 7 8. . . Val His Leu Thr Pro Val Glu Lys normal b globin Glu 6 Val mutation normal RBC sickled RBC

1949 LINUS PAULING DIFETTO MIGRAZIONE IN CAMPO ELETTRICO

1949 LINUS PAULING DIFETTO MIGRAZIONE IN CAMPO ELETTRICO

1956 VERNON INGRAM RICONOSCIMENTO AMINOACIDO SOSTITUITO

1956 VERNON INGRAM RICONOSCIMENTO AMINOACIDO SOSTITUITO

La conseguenza della mutazione Very hydrophilic hydrophobic

La conseguenza della mutazione Very hydrophilic hydrophobic

Glu 6 Val introduce un sito hydrophobic sulla superficie della b globin Glu 6

Glu 6 Val introduce un sito hydrophobic sulla superficie della b globin Glu 6 Val

Hb S forma aggregati quando non è legata a ossigeno Un altro sito idrofobico

Hb S forma aggregati quando non è legata a ossigeno Un altro sito idrofobico si forma regolarmente nella catena beta in assenza di ossigeno. Questo sito interagisce con il sito Glu 6 Val posto su un altra molecola favorendo una associazione tra le due molecole. Glu 6 Val Interaction of the two hydrophobic spots Deoxygenated hydrophobic spot

Hemoglobin S Polimerizzazione e precipitazione di Hb. S inducono la formazione di TATTOIDI

Hemoglobin S Polimerizzazione e precipitazione di Hb. S inducono la formazione di TATTOIDI

sickle cell RBCs in crisis average cell survival 10 -20 days

sickle cell RBCs in crisis average cell survival 10 -20 days

Hb. S polimerizzazione

Hb. S polimerizzazione

Clinical features of Sickle. Cell. Anemia- lifelong anemia that begins in the first year

Clinical features of Sickle. Cell. Anemia- lifelong anemia that begins in the first year of life as the levels of fetal hemoglobin falls. The reduction in red cell survival leads to anemia, a high reticulocyte count and a proliferation of red cell precursors in the bone marrow in an attempt to compensate. Infancy/early life Hepatosplenomegaly & loss of splenic function Delayed growth Infectious complications- due to loss of splenic function Hand-foot syndrome (dactylitis- painful swelling of hands and feet from Capillary occulsion Childhood/adolescence Adult life Strokes Leg ulcers Gallstones Bone disease Acute chest episodes Opthalmic complications Recurrent pain episodes Pregnancy complications Delayed puberty End organ damage (esp. respiratory/renal failure)

Occlusione dei vasi • • • Aumento della mortalità x complicanze Milza - infezioni

Occlusione dei vasi • • • Aumento della mortalità x complicanze Milza - infezioni Deformità ossee - frattura del bacino Dattilite Sintomi dopo scomparsa Hb. F Placenta - compromissione gravidanza Episodi acuti di dolore addome e tessuti periferici narcotici Globuli rossi - emolisi - meccanismi compensatori Aumento gittata cardiaca + attività midollare Insufficienza respiratoria + cardiaca + renale Espansione midollo

Trasmissione della SCA Autosomal Recessive b. Ab. S b. Ab. S

Trasmissione della SCA Autosomal Recessive b. Ab. S b. Ab. S

Eterozigoti b. Ab. S : tratto falciforme 1. Vantaggio dell’eterozigote Tassi ridotti di parassitemia

Eterozigoti b. Ab. S : tratto falciforme 1. Vantaggio dell’eterozigote Tassi ridotti di parassitemia e malaria cerebrale 2. Clinicamente normali. RBC falciformi in vitro a basse tensioni di ossigeno

Frequenza eterozigoti e omozigoti Ethnicity Hb SS Hb AS African American 1/700 1/14 Southeast

Frequenza eterozigoti e omozigoti Ethnicity Hb SS Hb AS African American 1/700 1/14 Southeast Asia Hb E-- fino a 30% heterozygotes forma benigna quando non accompagnata da altri geni beta mutanti

s b Frequenze di allele in Africa e Mediterraneo Protezione conferita in eterozigoti dal

s b Frequenze di allele in Africa e Mediterraneo Protezione conferita in eterozigoti dal gene S contro la malaria spiega alta frequenza del gene S nelle aree malariche del mondo

Il meccanismo alla base della protezione dalla malaria non è ancora completamente compreso •

Il meccanismo alla base della protezione dalla malaria non è ancora completamente compreso • RBC falcemici non attraggono/respingono invasione del parassita. • Replicazione del parassita è ritardata in RBC falcemici in bassa tensione di ossigeno • RBC falcemici e parassitati vanno incontro ad alterazioni e sono rimossi più velocemente • Ferro rilasciato dalla Hb falcemica denaturata ossida parassita e RBC • polimero Hb. S intacca fisicamente anche le membrane del parassita

Prognosi/Trattamento della anemia falciforme • Alcuni rispondono meglio, altri peggio • Attesa media di

Prognosi/Trattamento della anemia falciforme • Alcuni rispondono meglio, altri peggio • Attesa media di vita = 40 -50 yrs. • Opzioni di trattamento: • • supporto (blood transfusions, antibiotics) • • Trapianto allogenico midollo osseo Trattamento episodi acuti di dolore, dolore cronico Terapia genica ?

Diagnosi di anemia falciforme • Hemoglobin electrophoresis

Diagnosi di anemia falciforme • Hemoglobin electrophoresis

Diagnosi di anemia falciforme • Analisi pedigree • Analisi DNA Maggioranza diagnosticata alla nascita

Diagnosi di anemia falciforme • Analisi pedigree • Analisi DNA Maggioranza diagnosticata alla nascita tramite screening - > 40 paesi effettuano test per SCA