Le traitement ARV de lenfant interactions mdicamenteuses effets

Le traitement ARV de l’enfant : interactions médicamenteuses effets secondaires des ARV Pr C. Courpotin 10/29/2020 DIU Bujumbura 1

PLAN • Les interactions médicamenteuses – Types d’interaction – Mécanismes d’interaction • Effets secondaires des médicaments – Définition – Différence entre intolérance et échec – Évaluation de l’importance de la toxicité – Conduite à tenir en fonction de la gravité – Description des principaux effets secondaires 10/29/2020 DIU Bujumbura 2

Ce qu’il faut savoir • Définir ce qu’est l’interaction médicamenteuse • Expliquer les 2 types d’I. M. • Expliquer les 2 mécanismes d’IM • Connaître les associations d’ARV interdites ou non recommandées • Connaître l’interaction entre la rifampicine et les ARV 10/29/2020 DIU Bujumbura 3

Ce qu’il faut savoir • Savoir définir un effets secondaire • Connaître la différence entre effet secondaire et intolérance • Savoir évaluer la gravité d’une IM • Connaître la conduite à tenir en fonction de la gravité d’un effet secondaire • Savoir énumérer les principaux effets secondaires des ARV 10/29/2020 DIU Bujumbura 4

Interactions médicamenteuses Définition : • Il s’agit de la modification in vivo des effets d’un médicament par : – Un autre médicament – Un aliment – Certaines drogues à usage récréatif 10/29/2020 DIU Bujumbura 5

Deux types d’interactions médicamenteuses • Synergie ou potentialisation : – Cette situation peut être bénéfique ou dangereuse (risque de toxicité : augmentation des effets indésirables) • Antagonisme ou inhibition : – Cette situation est le plus souvent néfaste car elle diminue ou supprime l’action attendue d’un médicament. 10/29/2020 DIU Bujumbura 6

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Interaction entre ARV et autres médicaments • Il s’agit de médicaments qui peuvent être pris : – pour traiter les symptômes liés au VIH/SIDA – pour la prophylaxie des infections opportunistes; – pour le traitement des infections opportunistes et des tumeurs; – pour le traitement d’autres infections intercurrentes. 10/29/2020 DIU Bujumbura 8

Mécanisme d’action de l’interaction médicamenteuse • Deux types d’interactions médicamenteuses : – Pharmacodynamique (PD) : mode d’action • Antagoniste • Additive • Synergique – Pharmacocinétiques (PK) : diffusion et métabolisme 10/29/2020 • • Absorption Distribution Métabolisme Elimination DIU Bujumbura 9

Interactions pharmacodynamiques (PD) Associations non recommandées : • par antagonisme : – d 4 T + AZT : analogues de la thymidine – 3 TC + FTC : analogues de la cytidine • Par augmentation de la toxicité : – d 4 T + dd. I : augmentation toxicité mitochondriale • Par interférence du métabolisme intracellulaire : – TDF + dd. I : dd. I métabolisée au niveau cellulaire par enzyme inhibé par TDF d’où concentration dd. I 10/29/2020 augmentée DIU Bujumbura 10

INRT à ne pas associer ensemble • TDF + 3 TC + ABC et TDF + 3 TC + ddi sélectionnent la mutation K 65 R (reverse transcriptase) et sont associées avec un taux élevé d’échec virologique et doivent être évitées 10/29/2020 DIU Bujumbura 11

Interactions pharmacocinétiques Administration orale TISSUS Distribution Muqueuse intestinale PLASMA Forme Libre absorption FOIE 10/29/2020 BILE Métabolisme Forme Liée (protéines) métabolites REIN élimination DIU Bujumbura 12

Interactions pharmacocinétiques • Certaines perturbations physio pathologiques : – Ulcères (modification p. H) – Diarrhée (pansements digestifs) – Insuffisance rénale et/ou hépatique – Diminution des protéines plasmatiques (dénutrition) • Modification des cytochromes P 450 – inducteur : rifamficine – Inhibiteur : ritonavir (booster), INH, antifongiques triazolés – Auto induction : NVP 10/29/2020 DIU Bujumbura 13

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Les ARV : Métabolisme IP et INNRT • Les IP et les INNRT sont métabolisés au niveau du foie par le système du CYP 450 et en particulier par l’isoenzyme. CYP 3 A 4. • Les médicaments sont transformés en métabolites hydrosolubles au niveau du Foie et éliminés (urines et bile) • Tout médicament qui interfère avec ce système modifie le métabolisme de ces ARV. 10/29/2020 DIU Bujumbura 15

Métabolisme des INRT • À la différence des IP et des INNRT, les INRT ne sont pas métabolisés à travers la voie des cytochromes mais par glycuro-conjugaison hépatique plus ou moins importante selon les molécules et élimination rénale. 10/29/2020 DIU Bujumbura 16

Interactions médicamenteuses rifampicine/INNRT rifampicine 10/29/2020 NVP EFV Diminution du niveau de la NVP de 20 à 58 % Diminution du niveau de l’EFV de 25 % Ne pas utiliser la NVP sauf si nécessité absolue L’EFV peut être utilisée en gardant les mêmes doses. DIU Bujumbura 17

Interactions médicamenteuses rifampicine/IP rifampicine 10/29/2020 LPV/r Diminution de l’ASC de 75 % Augmenter le ritonavir pour que LPV/r = 1 ou doubler la dose de LPV/r DIU Bujumbura 18

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Définition : Effet secondaire • Toute anomalie clinique ou biologique pouvant être imputée au traitement antirétroviral 10/29/2020 DIU Bujumbura 21

Effets secondaires au TARV • Il convient devant des manifestations cliniques de distinguer ce qui relève d’une intolérance et ce qui relève d’un échec • Si intolérance il faut éventuellement changer le ou les ARV incriminés • Si échec l’ensemble des ARV doit être changé. 10/29/2020 DIU Bujumbura 22

Effets secondaires au TARV • Déterminer la gravité de la toxicité (évaluation du grade) • Évaluer si la toxicité est due à un ou plusieurs ARV ou à d’autres médicaments pris en même temps • Considérer le rapport éventuel à une comorbidité (jaunisse et HBV) 10/29/2020 DIU Bujumbura 23

Grades de toxicité : OMS 2006 Grade 1 Léger Grade 2 Modéré Limitation de l’activité Assistance peut être nécessaire Intervention médicale ou traitement pas/ou peu nécessaire Grade 3 Sévère Limitation importante de l’activité Assistance nécessaire Intervention médicale et traitement Nécessaire, hospitalisation possible Grade 4 Sévère Menace pronostic vital 10/29/2020 Inconfort modéré et transitoire Pas d’intervention médicale Pas de traitement nécessaire Extrême limitation de l’activité Assistance significative requise Intervention médicale, tt, hospitalisation DIU Bujumbura 24

Effet Indésirable Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Hémoglobine 8 – 9. 4 g/dl 7 -7. 9 g/dl 6. 5 – 6. 9 g/dl < 6. 5 g/dl Neutrophiles 1000 - 1500 /mm 3 750 - 999 /mm 3 500 – 749 /mm 3 < 500 / mm 3 Hyperglycémie 1. 16 à 1. 6 g/l 1. 61 à 2. 5 g/l 2. 51 à 5 g/l > 5 g/l Hypertriglycéridémi e 2 à 3. 99 g/l 4 à 7. 5 g/l 7. 51 à 12 g/l >12 g/l ALAT X 1. 25 à 2. 5 X 2. 5 à 5 X 5 à 7. 5 X > 10 p. H < 7. 3 sans menace vitale p. H < 7. 3 avec menace vitale Diarrhée sanglante Choc hypo. T Lactates < 2 N sans acidose > 2 N sans acidose Diarrhées Légère ou modérée 3 à 4 selles liq Modérée à persistante 5 -7 selles liq Erythème Eruption maculopapulair 25 e 10/29/2020 Rash cutané Hypo. T orthostatique > 7 selles liq Vésicules Ulcération Hospitalisatio n Atteinte Muqueuse DIU Bujumbura

Gestion des effets secondaires : principes généraux (OMS 2006) Conduite à tenir en fonction de la sévérité n Grade 1 : pas de changement n Grade 2 : continuation du traitement ARV , traitement symptomatique, puis si pas d’amélioration, changement de la molécule 2006) incriminée n Grade 3 : changement de la molécule incriminée n Grade 4 : arrêter immédiatement le traitement, gérer l’EI et après rétablissement, réintroduction éventuelle du traitement ARV modifié OBSERVANCE +++ 10/29/2020 DIU Bujumbura 26

Tableau des principaux effets secondaires et des ARV à substituer Événement lié à la Toxicité Hépatite aigue symptomatique ARV responsable Substitution première ligne NVP EFV ou TDF ou ABC Réaction d’hyper sensibilité Préférer la substitution de la NVP à une autre alternative • 3 INRT ou • IP Rash sévère avec menace vitale (stevens – johnson) Toxicité du SNC EFV NVP ou TDF ou ABC Tératogénicité potentielle 10/29/2020 DIU Bujumbura 27

Tableau des principaux effets secondaires et des ARV à substituer Événement lié à la Toxicité Acidose lactique ARV responsable Substitution première ligne d 4 T ABC ou TDF Neuropathie périphérique AZT ou TDF ou ABC pancréatite Lipoatrophie/syndrôme métabolique ABC ou TDF Réaction d’hypersensitivité ABC AZT ou TDF Anémie ou neutropénie AZT TDF, (d 4 T) ou ABC Acidose lactique TDF ou. ABC Intolérance gastrointestinale sévère 10/29/2020 TDF, (d 4 T) ou ABC DIU Bujumbura 28

Tableau des principaux effets secondaires et des ARV à substituer en première ligne Événement lié à la Toxicité ARV responsable Substitution première ligne Lipoatrophie/syndrô me métabolique Dyslipidémie Diarrhée sévère LPV/r INNRT 10/29/2020 DIU Bujumbura 29

Toxidermie Fréquence • INNRT – névirapine : 15 à 40% • femmes, CD 4 < 200. 109/ml – efavirenz : 10 à 20% • Risque croisé de 10 à 30% – étravirine : < 10% 10/29/2020 30 DIU Bujumbura

Toxidermie Clinique • Rash cutané maculo-papuleux généralisé • Facteurs de gravité : – Signes généraux (fièvre > 40°C) – Atteinte des muqueuses (ORL, ophtalmo) – Décollement cutané, bulles – Anomalies biologiques associées, notamment hyperéosinophilie, granulopénie, atteinte hépatique, rénale. • Menaçant le pronostic vital ( SJ/Lyell) 10/29/2020 31 DIU Bujumbura

Toxidermie à l’éfavirenz 10/29/2020 32 DIU Bujumbura

Toxidermie à la névirapine 10/29/2020 33 DIU Bujumbura

Lyell à la névirapine 10/29/2020 34 DIU Bujumbura

Cas particulier de l’abacavir : syndrome d’hypersensibilité retardé (HSR) (1) • Fréquence différente Nord/Sud – 5% : pays du nord – 2% : pays du sud (étude DART, Ouganda, Zimbabwe) • si une prise/j • délai médian d’apparition : 11 j, plus rare au delà de 6 semaines (< 4%) • Aggravation des symptômes si poursuite de traitement 10/29/2020 35 DIU Bujumbura

Fréquence de HLA-B*5701 Caucasiens américains ~8 % Asiatiques américains ~1 % EUROPE de l’ouest. Moyen orient 5 -7 % 1 -2 % (NB 5 -7% Ashkenazi Jews) MEDITERRANEEN 1 -2 % INDE 5 -20 % UK ~8 % CHINE 0 % (NB 2. 5% N. E. provinces) JAPON 0 % Noirs américains ~2, 5 % THAILANDE 4 -10 %** Hispaniques américains ~2 % Remerciements à C Aquilina Laboratoires GSK 10/29/2020 AUSTRALIE ~8 % Caucasiens sud-américains 5 -7% Nolan et al. , J HIV Ther 2003; 8(2): 36 -41 AFRIQUE Subsaharienne < 1% 36 **THAILAND B*57 carriage : Urban Bangkok 3, 6 % Thai Dai Lue (NE Thai) ~11 % Southern Thai Muslim 3 % DIU Bujumbura

Je vous remercie 10/29/2020 DIU Bujumbura 37