LE SYSTEME DU COMPLEMENT Jules Bordet 1870 1961
LE SYSTEME DU COMPLEMENT Jules Bordet (1870 -1961) BUCHNER Alexine 2 facteurs sériques → lyse GR ou bactéries Thermostable Après immunisation Anticorps Thermolabile Complément Alexine « défendre » Complément : - ensemble de facteurs activés séquentiellement - agit en complément des Ac pour la lyse des bactéries
Immunité naturelle Pr. Hassan FELLAH. Lab. d’Immunologie. FMPC complément CPA Immunité adaptative C y t o k i n e s Immunité cellulaire Immunité humorale
1 - INTRODUCTION - Le système du complément est un des effecteurs majeurs de la réponse immunitaire (immunité humorale…) - 30 protéines - 4 -5% protéines sériques) solubles membranaires Activation en cascade _ + Protéines Régulatrices interaction Entre elles Avec membr. biologique Conséquences biologiques: – lyse des agents pathogènes – réaction inflammatoire – phagocytose des microorganismes – neutralisation des virus – élimination des complexes Ag-Ac
-Activation comprend: - 3 unités d’activation: VC, VA, VMBL - 1 unité effectrice commune: MAC Substances activatrices VC MBL C 3 Unité effectrice commune MAC VA
2 - Nomenclature 1) Voie classique: les composants de la voie classique sont désignés par des chiffres * C 1, C 2, C 3, ………. C 9 * C 1 (C 1 q, C 1 r et C 1 s) 2) Voie alterne : les composants = Lettres majuscules Properdine = P (glycoprotéine thermostable) Facteur B = B (C 3 proactivateur, glycop. Thermolabile) Facteur D = D (seul facteur actif du complément) 3) Voie de la MBL : les composants = abréviation en termes anglais Mannose Binding lectine = MBL Associated Serine-Protease = MASP
3 -Les protéines de controle a) les inhibiteurs C 1 q INA = inactivateur de C 1 q C 1 -INH = inhibiteur de la C 1 estérase C 3 c C 3 b-INA = C 3 b C 3 d C 6 INA = inactivateur de la C 6 IA = inhibiteur des anaphylatoxines b) les protéines régulatrices 1 H-globuline = facteur H = compétition avec B C 4 -bp = C 4 binding protein
* un composant activé chiffre +Barre C 1 (= C 1 estérase) * un fragment clivé chiffre + lettre C 3 a fragment de petite taille C 3 b fragment de grande taille * Exception C 2: C 2 a grand fgt * un composant inactivé C 3 bi et C 2 b petit fgt chiffre + lettre+ i
4 - SYNTHESE ET METABOLISME DU COMPLEMENT 1 - Synthèse et répartition - Hépatique +++ : 95% (C 3, C 6, C 9, B, inhib de C 1 estérase) -Extra-hépatique: lympho, mono, macrophage (C 1 q, C 2, C 4, B), cellules épithéliales (thymus, gasto-intestinale…) (C 1 r, C 1 s)… - Répartition: sérum +++, liquides biologiques. 2 -Métabolisme. - demi-vie courte: 24 h en moyenne - Synthèse augmente si : inflammation - Dégradation augmente si: complexe Ag-Ac, tissu lésé par Ac.
5 - LES VOIES D’ACTIVATION DU COMPLEMENT 5 - 1) Nature des substances activatrices 5 -1 -1) la voie classique * Ag-Ac (Ig. M, Ig. G 1 -2 -3) * Ig agrégées * Thrombine * Plasmine * Surfaces des pathogènes 5 -1 -2) la voie alterne * Ig agrégées (Ig. G 1 -4, Ig. A, Ig. E) * polysaccharides * lipopolysaccharides bacté. * levures (candida albicans) • Parasites • C 3 b. Bb (Convertase initiale) * Surfaces des pathogènes 5 -1 -3) la voie de la MBL * glycoprotéines de surface * levures surfaces des pathogènes non encapsulées
Voie classique Voie des lectines Voie alterne Complexes Ac-Ag surface du pathogène Complexe C 1: C 1 q, C 1 r, C 1 s C 4, C 2 Complexe MBL: MBL, MASP 1, MASP 2 C 4, C 2 B D P C 3 convertase C 3 a C 4 a C 5 a -Peptides médiateurs de l’inflammation. -Recrutement de phag C 3 b Liaison au récepteur du C sur les phagocytes Composants terminaux du C: C 5 b, C 6, C 7, C 8, C 9. Complexe d’Attaque membranaire: lyse du pathogène
4 - 2) Déroulement de l’activation de la voie classique L’activation de la voie classique fait intervenir successivement les 9 composants du complément qui se regroupent en 3 sous unités : C 1 (C 1 q, C 1 r, C 1 s) = unité de reconnaissance C 4, C 2, C 3 = unité d’activation C 5 -C 9 = MAC = unité d’attaque de la membrane cellulaire
Composants de la voie Classique Le C 1 : - complexe macromoléculaire de 740 k. D - Associe C 1 q, C 1 r et C 1 s. (Ca 2++++) C 1 r et C 1 s : ce sont deux protéases à sérine
Activation C 1 s C 1 r C 1 Ig. G C 1 q CH 2 Couche membranaire Protéines de membrane =Ag
FIXATION DE C 1 qrs C 1 r C 1 Ig. G C 1 q CH 2 Couche membranaire Protéines de membrane =Ag C 1 -estérase
Ag-Ac Site I Activation C 1 (C 1 -estérase) CH 2 C 1 r C 1 q C 1 s C 1 q INA C 4 Formation de C 3 convertase ( C 4 b C 2 a ) Formation de C 5 convertase ( C 4 b C 2 a C 3 b ) Site II MAC C 6 INA C 2 b C 4 a C 3 a C 4 b C 2 a C 3 b INA Formation du complexe ( C 56789 ) C 2 C 4 b C 2 a C 4 - bp Site III C 1 IH C 5 b C 5 a C 7 C 9 C 5 b C 8 C 9 C 6 C 9 Etapes importantes Membrane cellulaire Phase liquide A n a p h y l a t o x i n e s
Formation de la C 3 convertase classique C 1 s Ca++ b C 1 r C 4 a C 1 q CH 2 de Ig. G Couche membranaire Protéines de membrane =Ag
Formation de la C 3 convertase ( suite) C 4 a C 1 r C 1 s Ca++ C 2 a C 2 b C 1 q Mg++ C 4 b 2 a = C 3 convertase C 4 b C 2 a Couche membranaire
Formation de la C 5 -convertase classique C 4 a C 1 r C 2 b C 1 s C 3 a Ca++ C 1 q Mg++ C 4 b 2 a 3 b = C 5 convertase; elle permet formation du MAC C 4 b C 2 a Couche membranaire C 3 b
Activation de la C 5 convertase (VC, VMBL) C 5 a C 5 b C 4 b C 2 a C 3 b
Assemblage et formation du complexe lytique “MAC” Formation d’un complexe tri moléculaire C 6 C 7 Membrane cellulaire C 5 b
Insertion du complexe lytique dans la membrane MAC C 6 C 8 C 7 C 5 b CC C C 9 9 C C C 9 9 Le MAC forme un tunnel transmembranaire hydrophile qui provoque la lyse osmotique de la cellule activée par le C.
4 - 3) Déroulement de l’activation de la voie alterne • 1ère voie du complément à agir = immunité innée * C 3 b = veilleuse, toujours en circulation dans le plasma, car protéolyse limitée de C 3 par plasmine, thrombine… * Si C 3 b + Ag = clivage (Ag=surfaces activatrices = endotoxines bact. ) * ou C 3 b + B + D = C 3 b. Bb (C 3 convertase) B (C 3 PA) Plasmine, Thromb C 3 b C 3 a D C 3 b. B H C 3 b. H Convertase faible Ba C 3 b. Bb Convertase puissante
C 3 i b 3 C i C 3 b. Bb +H i +H C 3 b surface du soi C 3 a +H C 3 b Ba D +B +B C 3 b surface activatrice
4 - 3) Déroulement de l’activation de la voie alterne (suite) Subst activatrices ou conver. initiale = C 3 b. Bb Inactivation de C 3 bi H C 3 b C 3 B C 3 a C 5 convertase C 3 PA Sérine estérase D C 3 b. B Convertase faible MAC properdine C 3 b. Bb Ba C 3 Convertase Amplificatrice Puissante demi-vie=5 mn P C 3 b. Bb. P C 3 Convertase amplificatrice stable demi-vie=30 mn
C 3 -convertase de la VC C 3 -convertase de la VA C 3 b C 4 b C 2 a Bb P
4 -4) Déroulement de l’activation de la voie de la MBL C 3 a C 4 a C 2 b MASP 1 MASP 2 MBL C 4 b 2 a 3 b = C 5 convertase; elle permet formation du MAC C 4 C 2 2 a C C 4 b C 3 b C 4 b C 2 a Surface de microorganisme Groupement sucré ex: N-acétylglucosamine et la mannose
5) ACTIVITES BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT 1) Lyse cellulaire - Le Complément = lyse osmotique des cell par action du MAC. - Seule action du C où il y a absence de liaison à un récepteur. -Toutes les catégories de cellules peuvent être atteintes: hématies, plaquettes, cellules tissulaires, microorganismes (bactéries, virus enveloppés)… - Résistance à la lyse par le MAC pour: Certaines cellules tumorales Certaines bactéries: en absence de lysozyme (cofacteur).
HRF Facteur de Restriction Homologue C 9 C 9 C 6 C 5 b. C CD 59 8 Membrane celluaire CD 59 se lie à C 8 dans le complexe C 5 b-8 et bloque la fixation de C 9 et la formation du CAM
2) Réponse inflammatoire a-action des anaphylatoxines Anaphylatoxines = produits issus de C 3, C 4 ou C 5. Ø Se fixent sur récepteurs spécifiques cellulaires. ØActivité de C 5 a > C 3 a > C 4 a. C 3 a, C 4 a, C 5 a
b- Opsonisation de l’antigène bactérien C 3 b= opsonine CR 1= récepteur du C
Complexe immuns circulants Fixation de C 3 b aux CIC-C 3 b se lie à CR 1 de GR Activation du C Transport vers foie et rate phagocytose des CIC par macrophages protéolyse CR 1 CR 3 Solubilisation des CIC
8 - VARIATIONS PHYSIO-PATHOLOGIQUES 8 -1 - VARIATIONS PHYSIOLOGIQUES * Avec l’âge : - Adulte, Taux = 3 g/l, (5% protéines plasmatiques). - Naissance, Taux = ½ Taux adulte - 2 à 14 ans, Taux de C > Taux adulte - Fin grossesse, augmente Taux C total et des fractions de C
8 -2 - VARIATIONS PATHOLOGIQUES 1 - Hypercomplémentémie -processus inflammatoires (tumeurs, maladies rhumatismales) et infectieux. - C total et C 3, C 4. - = signe non spécifique d’inflammation peu d'intérêt en pathologie. 2 - Hypocomplémentémie - défaut de synthèse (déficit héréditaire) - activation anormale du C, - catabolisme exagéré
Les déficits héréditaires Déficit en C 1 INH Oedème Angioneurotique Héréditaire (OAH) (1 cas/150 000). - Autosomique dominante. - Crises d'oedèmes localisés: peau, tractus gastro-intestinal, tractus respiratoire asphyxie. - Traitement = Androgènes - C 1 inh ↓ , C 4 et C 2 ↓ autres composants ┴.
Action de C 1 inh C 1 r C 1 Inh C 1 s C 1 q C 1 r C 1 s
CONCLUSION Cplt = Ensemble de protéines susceptibles de s’activer en cascade par: VA et VMBL (immunité non spécifique) ou la VC (en présence d’Ac). - activation est régulée par des protéines de contrôle Conséquences biologiques importantes, - lyse des microorganismes (MAC) - réaction inflammatoire (C 3 a, C 5 a, C 4 a) - opsonisation des microorganismes (C 4 b, C 3 bi, CR 1, CR 3) - solubilisation des complexes immuns (C 3 b, CR 1) - reconnaissance pré-immune des agents pathogènes Observation de déficits congénitaux en composants du C ou en inhibiteurs→meilleure connaissance du rôle biologique de ces composants.
En ce qui concerne le système du complément : a) la synthèse de ses composants est réalisée dans le foie b) c’est un système spécifique à la molécule d’antigène c) c’est un ensemble de globulines circulantes normalement à l’état inactif d) sa dégradation est accélérée en présence des complexes Ag-Ac circulants Le fragment C 3 b du complément : a) possède des récepteurs sur les macrophages b) se fixe sur le Tc. R des lymphocytes T c) est un produit des 3 voies d’activation du complément d) intervient dans l’opsonisation des bactéries par les macrophages
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