Le sindromi coronariche acute la valutazione biochimicoclinica Marcatori

Le sindromi coronariche acute: la valutazione biochimico-clinica

Marcatori di Sindromi Coronariche Acute Necrosi Tradizionali Emergenti c. Tn. T o c. Tn. I CK-MB massa Mioglobina Disfunzione miocardica BNP NT-pro. BNP Ischemia Infiammazione IMAlb PCR

Successione degli eventi legati all’AMI

MARCATORE IDEALE • • • Sensibile Specifico Ampia finestra diagnostica Rapidamente dosabile Efficiente nella valutazione della terapia

Localizzazione cellulare dei marcatori cardiaci CK LDH Mioglobina Troponine

MARCATORI BIOCHIMICI DI NECROSI MIOCARDICA: EVOLUZIONE E/O INTEGRAZIONE? ENZIMI MUSCOLARI-CARDIACI (CK, -LDH, AST) MARCATORI CITOPLASMATICI (MIOGLOBINA) ENZIMI E ISOENZIMI CARDIACI (CK-MB, LDH 1/LDH 2>1) PROTEINE STRUTTURALI (TROPONINA I - TROPONINA T)

MARCATORI DI NECROSI • c. Tn. T o c. Tn. I • CK-MB massa • Mioglobina

Necrosi Complesso della troponina Complesso proteico regolatore Tre subunità proteiche c. Tn. C: calcio legante c. Tn. I: ATPasi-actinomiosinica inibente c. Tn. T: Tropomiosina legante Le troponine sono il prodotto di differenti geni Forme cardio-specifiche della troponina I e T

Caratteristiche delle troponine cardiache • Elevata cardiospecificità • Elevata sensibilità per il danno: presenti in elevata concentrazione nel muscolo cardiaco • Stima dell’area di necrosi • Diagnosi tardiva: normalizzazione dopo giorni

Caratteristiche delle troponine cardiache TROPONINA I CARDIACA Peso molecolare: 23. 500 TROPONINA T CARDIACA Peso molecolare: 37. 000 In corso di IMA: Aumento 2 -10 ore Picco 10 -24 ore Normalizzazione 3 -7 giorni In corso di IMA: Aumento 2 -10 ore Picco 10 -24 ore Normalizzazione 5 -10 giorni

Efficacia diagnostica di sintomatologia e ECG Diagnosi d’ingresso in 15. 832 pazienti basata su clinica e ECG Sensibilità 55% Specificità 88%

Criteri per l’infarto acuto del miocardio, in evoluzione o recente (ESC/ACC) Tipico incremento e graduale diminuzione del marcatore biochimico di necrosi miocardica (troponina) associato ad uno dei seguenti criteri clinici o elettrocardiografici: • Sintomi da ischemia cardiaca • Sviluppo di onde Q patologiche all’ECG • Modificazioni all’ECG indicative di ischemia (innalzamento o depressione del tratto ST) • Intervento coronarico (es. angioplastica coronarica)

Problema legato alla ridefinizione di IMA e all’uso dei nuovi marcatori L’utilizzo di marcatori e criteri diagnostici più sensibili comporta l’identificazione di un maggior numero di IMA

Selezione del livello decisionale per il corretto impiego della troponina (ECS/ACC) Livello decisionale Valori di troponina cardiaca superiori al 99 mo percentile della distribuzione dei valori della popolazione di controllo sono da considerarsi indice di necrosi miocardica anche di entità minima. 99 mo percentile: per limitare il numero dei falsi positivi per danno miocardico

Valori di riferimento della troponina I

Esempi della possibile influenza dell’imprecisione analitica in alcuni metodi di determinazione della troponina sulla diagnosi di IMA

Esempi della possibile influenza dell’imprecisione analitica in alcuni metodi di determinazione della troponina sulla diagnosi di IMA Bayer c. Tn. I Ultra 0. 03 µg/L 2006

Patologie di origine non ischemica alla base di aumenti delle troponine cardiache ö Amiloidosi ö Cardiotossicità ö Insufficienza ö Pazienti cardiaca congestizia in terapia intensiva, spesso con sepsi ö Insufficienza ö Embolia da chemioterapici renale in fase terminale polmonare acuta öTrapianto cardiaco

Concentrazione Troponina T VALUTAZIONE DELLA RIPERFUSIONE IN INFARTI AD ONDA Q 40 Riperfusione precoce 30 20 Riperfusione tardiva 10 Occlusione permanente 0 0 100 250 300 T inizio terapia 350 400

Necrosi CREATINCHINASI (CK) Creatina + ATP Creatinfosfato +ADP Localizzazione citoplasmatica e mitocondriale PM 86. 000 incrementi: infarto, aritmie. . . Finestra diagnostica Aumento: 6 -8 ore Picco 24 -36 ore Durata 3 -4 giorni X lim superiore Traumi Iniezioni muscolari Distrofie muscolari Ipotiroidismo Neoplasie (prostata, vescica, tratto gastro intestinale) 6426 12 24 36 48 Utilità diagnostica limitata per: ridotta cardiospecificità e cinetica di rilascio tardiva 72 96 h

Necrosi CK-MB Massa Metodo di dosaggio: Immunoenzimatico – dosaggio del CK-MB come concentrazione proteica – elevata sensibilità analitica (<1µg/L) Livello decisionale: 99° percentile della popolazione di controllo Aumento significativo di IMA se: – registrato nelle prime ore dall’evento due volte consecutive – una sola volta dall’evento ma con un valore due volte superiore al livello decisionale Utilità diagnostica: migliore alternativa al dosaggio della troponina, IMA in corso di angioplastica (>30µg/L), reinfarto

Necrosi Mioglobina (PM 18. 000 d) Proteina muscolare che contribuisce al trasporto di ossigeno Ridotta cardiospecificità: 1500 Conc ng/ml Finestra diagnostica: • aumento: 1 - 4 ore • picco: 10 - 12 ore • durata: 30 - 36 ore Miopatie, Rabdomiolisi Traumi Patologie infettive acute Patologie renali 1000500 - Utilità diagnostica: Valore predittivo negativo ~ 99% 12 24 36 48 h

RILASCIO DEI MARCATORI IN CORSO DI IMA

Classificazione nosologia delle SCA

Strategia diagnostica con un singolo marcatore Ammissione Ipotesi diagnostica ECG Laboratorio Diagnosi definitiva Dolore cardiaco Sindrome Coronarica Acuta ELEVAZIONE ST TROPONINA INFARTO ACUTO DEL MIOCARDIO anche di minime dimensioni ECG normale / non diagnostico

Strategia diagnostica con un singolo marcatore Ammissione Ipotesi diagnostica ECG Laboratorio Diagnosi definitiva Dolore cardiaco Sindrome Coronarica Acuta ECG normale / non diagnostico ELEVAZIONE ST TROPONINA INFARTO ACUTO DEL MIOCARDIO anche di minime dimensioni TROPONINA positiva

Strategia diagnostica con un singolo marcatore Ammissione Ipotesi diagnostica ECG Laboratorio Diagnosi definitiva Dolore cardiaco Sindrome Coronarica Acuta ECG normale / non diagnostico ELEVAZIONE ST TROPONINA INFARTO ACUTO DEL MIOCARDIO anche di minime dimensioni TROPONINA positiva TROPONINA negativa ANGINA stabile

strategia diagnostica a due marcatori Paziente all’ammissione Mioglobina POS N E G Dopo ORE Dopo 4/8 2 ore Mioglobina N E G Esclusione di Infarto TN N E G POS TN POS N E G Esclusione di Infarto INFARTO

DIAGNOSI DI ESCLUSIONE DI INFARTO ACUTO DEL MIOCARDIO NEI REPARTI DI EMERGENZA VPN 0 e 90 min c. Tn. I + Myo 99. 6 sensibilità a 3 ore 96. 7 Mc. Cord J et al. , Circulation 2001; 104: 1483 -8

Ischemia Albumina modificata da ischemia • Albumina proteina plasmatica con un sito di legame per i metalli al NH 2 terminale • Nel corso di ischemia il sito è danneggiato dai radicali liberi e non lega ioni metallici Utilità diagnostica Elevato valore predittivo negativo rule out ACS

Uso dei marcatori biochimici di danno cardiaco DIAGNOSI PRECOCE Mioglobina, Troponina I o. T DIAGNOSI TARDIVA Troponina I o T RIPERFUSIONE Troponina I o T DIAGNOSI di REINFARTO CK-MB massa STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO Troponina I o T, PCR, BNP o NT-pro. BNP

Marcatori per la stratificazione del rischio in pazienti con sindrome coronarica Ø Troponine I o T Ø Proteina C reattiva Ø Peptidi natriuretici (BNP e NT-pro BNP)

Stratificazione del rischio nella Sindrome Coronarica Acuta • Il riconoscimento e la stratificazione del rischio nella sindrome coronarica acuta sono strettamente legati e devono basarsi su criteri oggettivi, elettrocardiografici e biochimici. • La determinazione della Troponina cardiaca tra i marcatori di danno rappresenta il marcatore di scelta ed il passaggio dalla determinazione del CK-MB a quello della troponina è di sicuro beneficio clinico

Infiammazione Proteina C Reattiva • 224 aminoacidi, 25 k. Da • Omopentamero (Pentraxina) • Ciascuna subunità lega 2 ioni Ca 2+ • Sintesi epatica indotta da IL-1 e IL-6 • Rilevabile nel siero/plasma • promuove agglutinazione, fagocitosi e fissazione del complemento

Proteina C Reattiva raccomandazioni • può essere un marcatore indipendente per eventi secondari (morte, infarto, restenosi dopo angioplastica) • la misurazione dovrebbe essere effettuata 2 volte a 2 settimane di distanza e dovrebbe essere utilizzato il valore medio • la misurazione dovrebbe essere effettuata con un metodo internazionale standardizzato ultra-sensibile Valori decisionali di rischio basso intermedio alto < 1 mg/l – 3 mg/l > 3 mg/l Pearson et al Circulation 2003 – AHA guidelines

Valore Predittivo della PCR per Mortalità in pazienti con SCA Cumulative Probability of Death (%) 20 CRP >10 mg/l (n=309) CRP 2 -10 mg/l (n=294) 10 CRP <2 mg/l (n=314) 0 0 6 12 18 24 Months N Engl J Med. 2000; 343: 1139 -1147. 30 36 42 48

Proteina C Reattiva: raccomandazioni Prevenzione secondaria • può essere un marcatore indipendente per eventi secondari (morte, infarto del miocardio, restenosi dopo angioplastica) • il trattamento del paziente in prevenzione secondaria non deve dipendere dai livelli di PCR

I PEPTIDI NATRIURETICI: Struttura • La caratteristica principale è l’anello costituito dal ponte disolfuro tra le Cys-105 e Cys-121 • Questa porzione della catena peptidica si lega ai recettori specifici • L’apertura dell’anello ad opera di una metalloendoproteasi (NEP) comporta la perdita dell’attività biologica

URODILATINA • Prodotta e secreta dal rene non è presente nel plasma Si ritrova esclusivamente nelle urine Azione diuretica e natriuretica come l’ANP DNP: La sua origine come anche la sua importanza fisiopatologica è ancora incerta

AZIONE DEI PEPTIDI NATRIURETICI Inibizione della ipertrofia e del rimodellamento Vasodilatazione periferica Inibizione del sistema Neuro- Ormonale (Renina-angiotensina-aldosterone; Vasopressina-Adiuretina) Aumento Diuresi Natriuresi

I peptidi natriuretici cardiaci (PNC) nella sindrome coronarica acuta (SCA) • Elevazioni dei PNC in SCA con valori di troponina normali • Aumenti dovuti a stiramento delle miofibre e riduzione della contrattilità miocardica • Via JAK/STAT • Ipossia stimola la produzione di BNP nel ventricolo Stiramento gp 130 PLC IP 3 JAK 1 JAK 2 DG STAT 1 STAT 3 Pan et al Circ Res 1999 Ca 2+

Valore prognostico dei PNC ü Valore prognostico indipendente da variabili cliniche, elettrocardiografiche e biochimiche ü I risultati degli studi clinici indicano che aumenti di PNC: • Sono predittivi della mortalità • Sono predittivi di manifestazioni gravi di insufficienza cardiaca (edema polmonare e shock) • Non sono predittivi di eventi ischemici ricorrenti (soprattutto di AMI non fatale)

Uso dei marcatori biochimici di danno cardiaco DIAGNOSI PRECOCE Mioglobina, Troponina I o. T DIAGNOSI TARDIVA Troponina I o T RIPERFUSIONE Troponina I o T DIAGNOSI di REINFARTO CK-MB massa STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO Troponina I o T, PCR, BNP o NT-pro. BNP