Le point sur la recherche thrapeutique dans la

Le point sur la recherche thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer Julien Delrieu (Toulouse) Le 18/09/2016

The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years Dennis J Selkoe, John Hardy DOI 10. 15252/emmm. 201606210 | Published online 29. 03. 2016 EMBO Molecular Medicine (2016) emmm. 201606210 ❸ Active immunotherapy Passive immunotherapy Polyclonal Ig ❶ β- and γ-secretase Inhibitors α-secretase enhancers ❷ Anti-Aggregation Hossein Samadi & David Sultzer. Solanezumab for Alzheimer’s disease. Expert pinion on biological therapy 2011.

LES ESPOIRS DE L’IMMUNOTHÉRAPIE

Les cibles « amyloïdes » de l’immunothérapie Winblad et al. Alzheimer's Research & Therapy 2014, 6: 7.

ANTICORPS MONOCLONAUX EN PHASE II/III Crenezumab 1 Solanezumab 2, 3 Bapineuzumab 4 BAN 24015– 7 Aducanumab 8, 9 Gantenerumab 10, 11 Sponsor Roche/ Genentech Eli Lilly Pfizer/J&J Eisai/Biogen/ Neurimmune Roche/ Genentech Epitope Mid-domain N-Terminus N-Term & Mid Origine Humanisé Humain Isotype Ig. G 4 Ig. G 1 Cible Toutes les formes de Aβ Aβ soluble Toutes les formes de Aβ Aβ protofibrillaire Oligomère et Aβ fibrillaire • Phase 3 en cours Status • Phase 2 en cours • Phase 3 en cours • terminé • Phase 2 en cours Adapted from Neurimmune/Biogen presentation at AD/PD 2015, Nice, FR. 1. Adolfsson O, et al. J Neurosci 2012; 32: 9677 -9689; 2. Doody RS, et al. NEJM; 2014: 370: 311 -321; 3. Yamada K, et al. J Neurosci 2009; 29: 11393 -11398; 4. Kerchner GA, Boxer AL. Expert Opin Biol Ther 2010; 10: 1121 -1130; 5. Kaplow JM, et al. Alz Demen 2013; 9: 807808; 6. Lai R, et al. Alz Demen 2014; 10: 689; 7. Lannfelt L, et al. Alz Res Ther 2014; 6: 16 8. Hang Y, et al. Neurodegener Dis 2015; 15: 800; 9. Sevigny J, et al. Neurodegener Dis 2015; 15: 311; 10. Ostrowitzki S, et al. Arch Neurol 2012; 69: 198 -207; 11. Bohnmann B, et al. J Alz Dis 2012; 28: 49 -69.

ANTICORPS MONOCLONAUX EN PHASE II/III Solanezumab : 1) un « signal probable » dans la maladie d’Alzheimer au stade léger, 2) la nécessité d’utiliser un biomarqueur amyloïde à l’inclusion EXPEDITION 3 EN COURS Progress of Mild Alzheimer's Disease in Participants on Solanezumab Versus Placebo

Résultats de la phase III EXPEDITION-EXT Hong Liu-Seifert et al. A Novel Approach to Delayed-Start Analyses for Demonstrating Disease-Modifying Effects in Alzheimer’s Disease. PLOSOne 2015

L’aducanumab: de la production à l’étude PRIME

Effet de l’aducanumab sur la pathologie amyloïde Effet sur la charge amyloïde à 1 an Effet en fonction de la dose Jeff Sevigny et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature 2016.

Impact clinique de l’aducanumab Impact sur la CDR-SB Impact sur le MMSE Jeff Sevigny et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature 2016.

Mais… Jeff Sevigny et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature 2016.

Le point sur les ARIA X 2 Jeff Sevigny et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature 2016.

ARIA-E: les caractéristiques • 92% lors des 5 premièrs injections • 65% des ARIA-E sont asymptomatiques • 35% sont symptomatiques – Le plus souvent d’intensité légère à modérée (78%) – Généralement transitoire, résolutif en 4 semaines – Céphalées, troubles visuels, confusion, … • Anomalies IRM résolutives typiquement en 4 -12 semaines Jeff Sevigny et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature 2016.

ARIAs et clearance amyloïde Reisa Sperling et al. Amyloid-related imaging abnormalities in patients with Alzheimer’s disease treated with bapineuzumab: a retrospective analysis. Lancet Neurol 2012.

Vers l’étude EMERGE/ENGAGE Placebo Controlled Period (18 months) [20 doses ] Long-Term Extension (24 months) [26 doses 6 mg/kg ] 6 mg/kg 3 mg/kg 1 mg/kg Apo. E ԑ 4 + High Low 3 mg/kg 1 mg/kg 6 mg/kg 3 mg/kg 1: 1 1 mg/kg 3 mg/kg Placebo Pbo 1 mg/kg 10 mg/kg 6 mg/kg Apo. E ԑ 4 - 6 mg/kg High Low 3 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 1 mg/kg 6 mg/kg 1: 1 Placebo Pbo WEEK R 4 16 32 48 64 6 mg/kg 3 mg/kg 1 mg/kg 80 96 112 128 144 160 176

IMMUNOTHÉRAPIE ACTIVE (VACCINATION) “No longer at the forefront but not forgotten” Selkoe 2016 Sponsor Vaccins Target Phase Nombre de patients Population cible Enpoint principal AFFITOPE AD 02 Aβ II 335 MA légère ADAS-cog ADCS-ADL CAD 106 Aβ II 177 MA légère Tolérance ACC-001 Aβ II 63 MA prodromale Imagerie amyloïde TEP

INHIBITEURS DES b-SÉCRÉTASES EN PHASE II/III MK-8931 Studies • MK-8931 cible la MA légère à modérée et la MA prodromale mild-to-moderate AD prodromal AD http: //www. alzforum. org/therapeutics/mk-8931

INHIBITEURS DES b-SÉCRÉTASES EN PHASE II/III • AZD 3293 (LY 3314814) – En phase I: diminution d’Aβ dans le LCR des sujets sains et MA – Phase II/III: en cours Eketjäll S, Janson J, Kaspersson K, Bogstedt A, Jeppsson F, Fälting J 4, Haeberlein SB, Kugler AR, Alexander RC, Cebers G. J Alzheimers Dis. 2016 Feb 3; 50(4): 1109 -23. Clinical. Trials. gov Identifier: NCT 02245737

LES AUTRES VOIES THÉRAPEUTIQUES

LES THÉRAPIES ANTI-TAU INHIBITION DE L’AGRÉGATION DE LA PROTÉINE TAU LMTX™ (Methylthioninium chloride) Résultats communiqués AAIC juillet 2016 : Essai négatif sur le critère principal en ITT Résultats positifs (discutés) sur le sous-groupe en monothérapie (ADAS-Cog, ADCS-ADL, IRM) IMMUNOTHÉRAPIE ANTI-TAU • Yanamandra K, Jiang H, Mahan TE, Maloney SE, Wozniak DF, Diamond MI, Holtzman DM. Anti-tau antibody reduces insoluble tau and decreases brain atrophy. Ann Clin Transl Neurol. 2015 Mar; 2(3): 278 -88 PHASE II EN PROJET

AGENTS SYMPTOMATIQUES ANTAGONISTES 5 HT-6 : IDALOPIRDINE • Upton N, Chuang TT, Hunter AJ, Virley DJ. 5 -HT 6 receptor antagonists as novel cognitive enhancing agents for Alzheimer's disease. Neurotherapeutics. 2008 Jul; 5(3): 458 -69. • Lu AE 58054 in Patients With Mild to Moderate Alzheimer's Disease Treated With an Acetylcholinesterase Inhibitor (STARBRIGHT) Study of Lu AE 58054 in Patients With Mild - Moderate Alzheimer's Disease Treated With Donepezil (STARSHINE) Lu AE 58054 in Patients With Mild-moderate Alzheimer's Disease Treated With Donepezil (STARBEAM) • • ACTION SUR LES RECEPTEURS NMDA (INHIBITION Gly. T-1) • Phase II évaluant 4 dose de BI 425809 versus placebo

Résultats de l’étude LADDER • • Antagoniste des récepteurs 5 HT 6 pendant 24 semaines en add-on du donepezil Sujets MA à un stade démentiel léger à modéré sélectionnées sur des critères cliniques David Wilkinson et al. Safety and efficacy of idalopirdine, a 5 -HT 6 receptor antagonist, in patients with moderate Alzheimer’s disease (LADDER): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Neurol 2014.

VERS DE NOUVEAUX PARADIGMES TRAITER PLUS TÔT ou PRÉVENIR ?

LES ESSAIS AU STADE PRÉSYMPTOMATIQUE ÉTUDE CRITÈRES D’INCLUSION INTERVENTION DURÉE ENDPOINTS Anti Amyloid treatment in Asymtomatic AD Sujets normaux (CDR=0) Amyloïde + Solanezumab 3 ans Score cognitif composite API-ADAD (Famille colombienne) mutation autosomique dominante PS 1 Crenezumab 5 ans Score cognitif composite API-APO Asymptomatique APOE-4 homozygote Immunothérapie active (CAD 106) et BACE inhibiteur 5 ans Score cognitif composite Dominantly Inherited Alzheimer Network Individus à risque d’une MA autosomique dominante Solanezumab Gantenerumab 4 ans Score cognitif composite Biomarqueurs (LCR et TEP) Tomorrow study APOE, âge, TOMM 40 AD-4833 (pioglitazone, agoniste PPAR) 5 ans Temps MCIAD

INITIATIVE EUROPÉENNE REGISTRE DE SUJETS « A RISQUE » COHORTE DE SUIVI ESSAI THÉRAPEUTIQUE ADAPTATIF Coordination Française : Collaboration Centres Académiques/Partenaires Industriels

CONCLUSION UN TRAITEMENT EFFICACE POUR DEMAIN ?