Le miopatie infiammatorie Classificazione Caratteristiche cliniche Diagnosi Terapia

Le miopatie infiammatorie Classificazione § Caratteristiche cliniche § Diagnosi § Terapia §

– Miopatie infiammatorie da causa nota: • Miopatie infettive: virus, batteri, parassiti • “Miositi” da farmaci • “Miositi” in corso di altre malattie internistiche – Miopatie infiammatorie idiopatiche (Dalakas 1991) • Dermatomiositi • Polimiositi • Miositi a corpi inclusi (s. IBM) • Forme rare: es. , miosite “necrotizzante”, miositi focali, fasciti, “graft vs host”, miosite granulomatosa – Miopatie infiammatorie “overlap”

Miopatie infiammatorie idiopatiche citotossicità T-mediata PM DM microangiopatia C-mediata s-IBM citotossicità T-mediata e degenerazione (vacuoli orlettati, inclusioni nucleari) OM PM o DM + collagenopatia sistemica e/o autoanticorpi specifici

Polimiosite/Dermatomiosite: epidemiologia • Dermatomiosite: incidenza 5– 10 casi/milione/anno; due picchi di età, forma infanto-giovanile e forma tardiva • Polimiosite: incidenza 1 -12 casi/milione/anno; distribuzione più uniforme per età • Sesso: femmine/maschi 2: 1, 1: 2 per le forme associate a neoplasie

Polimiosite/Dermatomiosite: caratteristiche cliniche • Esordio subacuto, talvolta con rapida progressione • Debolezza degli arti, simmetrica, prossimale > distale; muscoli posteriori del collo, mm. paravertebrali; risparmiati mm. oculomotori, mimici • DM: Contemporaneo interessamento cutaneo e capillare (rash, noduli di Gottron, orletti periungueali) • Mialgie (meno importanti della debolezza) • Disfagia, disfonia, deficit muscoli respiratori • CK significativamente elevata (5 x ); parametri infiammatori non sempre significativi

Polimiosite/Dermatomiosite: caratteristiche cliniche • EMG con alterazioni “miopatiche” e aspetti “irritativi” • RMN con alterazioni in T 1 basali e dopo mezzo di contrasto • Biopsia muscolare con alterazioni infiammatorie specifiche, meno evidenti nelle dermatomiositi

Polimiosite + interstiziopatia polmonare: Sindrome da anticorpi anti-t. RNA sintetasi (anti-JO 1)

Polimiositi e dermatomiositi associate a neoplasie • Quadro istologico di miopatia necrotizzante • Rischio maggiore: dermatomiositi (32%), sesso maschile, età > 45 anni; • La neoplasia può manifestarsi fino a 3 aa dopo la diagnosi • Tipo di neoplasia: polmone, ovaio, linfoma non-Hodgkin, pancreas, colon, altri

Miosite a corpi inclusi (s-IBM) • più frequente miopatia dell’adulto oltre i 50 anni: 4 -9 casi/milione 35/milione sopra i 50 anni • prevalenza maschile 2: 1 • Patogenesi ignota: invecchiamento, “misfolding” proteico, inibizione del proteasoma, stress ossidativo, alterato traffico di colesterolo e traslazione proteica

Miosite a corpi inclusi • debolezza asimmetrica (distale AASS, prossimale AAII), scarse mialgie; decorso lentamente progressivo • disfagia • CK poco elevata • biopsia indispensabile per la diagnosi: vacuoli orlettati, inclusioni positive per SMI-31 (p-tau), amiloide; inclusioni filamentose al ME associate a alterazioni infiammatorie

“Overlap syndromes” (sindromi da sovrapposizione) Processo infiammatorio che colpisce il muscolo scheletrico in presenza di una malattia autoimmune del tessuto connettivo (collagenopatia)

Malattie del tessuto connettivo che si associano a PM/DM • Artrite reumatoide • LES • Sclerodermia o sclerosi sistemica • Sindrome di Sjögren • Connettivite mista • Connettivite indifferenziata

Frequenza di associazione • Il 25% di tutte le connettivopatie ha criteri clinici o sierologici di “sovrapposizione” • Il 33% delle miositi è associata ad auto- anticorpi specifici

“Overlap syndromes”: criteri clinici SINTOMI e/o SEGNI “MUSCOLARI” + • Fenomeno di Raynaud • Sintomi polmonari persistenti (tosse, dispnea da sforzo) • Dolori articolari (piccole o grandi articolazioni) • Alterazioni cutanee (ispessimenti, prurito) • Disturbi della lacrimazione e/o salivazione • Disturbi del transito intestinale

Autoanticorpi specifici • Reuma test, WR: artrite reumatoide • Ab anti double-stranded DNA, anti CCP, anti Sm, anti spliceosoma: LES • Ab anti DNA-binding protein (Scl-70, centromero): sclerodermia, sclerosi sistemica • Ab anti RO-SSA, SSB: sindrome di Sjögren

Autoanticorpi specifici • Ab anti sm-RNP (small nuclear riboproteins): U 1 RNA: connettivite mista • Ab anti t. RNA-sintetasi Jo+: PM/alveolite • Ab anti t. RNA-sintetasi Jo-: LES • Ab PM/Scl, anti Ku: PM/sclerodermia

Miopatie infiammatorie: diagnosi differenziale • Sindromi miasteniche • Neuropatie motorie acute • Malattie del secondo motoneurone (IBM) • Miopatie secondarie (distiroidismo, altre disendocrinopatie, farmaci) • Miopatie geneticamente determinate con componente infiammatoria (es. , mutazioni della lamina A/C, disferlina; distrofia facioscapolo-omerale)

Miopatie infiammatorie: strumenti per la diagnosi differenziale • Accurata anamnesi familiare e patologica • CK • Indici di infiammazione, ricerca componenti monoclonali • Ormoni e anticorpi anti-tiroide • Anticorpi specifici ANA – ENA, anti DNA, anti CCP • EMG • RMN muscolare • Escludere neoplasie se indicato • Biopsia muscolare su tessuto congelato

La biopsia muscolare • indispensabile in assenza di alterazioni cutanee diagnostiche o di autoanticorpi specifici • diagnosi differenziale PM/DM e con altre miopatie genetiche ed acquisite (casi “non responder”) • può dare informazioni prognostiche e terapeutiche (es, Indice CD 4/CD 8: nelle overlap, nelle PM/DM pure; vacuoli +) è va eseguita prima della terapia steroidea è va eseguita su muscolo congelato

La terapia: considerazioni generali • A tutt’oggi non esiste un consenso sulla terapia causale delle IIM • Gli attuali schemi terapeutici sono empirici e si basano su piccole casistiche, spesso non controllate • La terapia con steroidi è efficace in una buona percentuale di casi di PM/DM • La scelta terapeutica deve tenere conto delle condizioni di base del paziente • Una più forte immunosoppressione è giustificata nei casi con interessamento extra-muscolare e nei non-responders

Polimiosite/Dermatomiosite: • Prednisone (per os): 1 -1, 5 mg/kg/die per gli adulti; 1 -2 mg/Kg/die per i bambini per 6 -8 settimane, con riduzione scalare, se possibile a giorni alterni; mantenimento per 12 mesi personalizzato • Metilprednisolone (e. v. ): 1 g-250 mg/die x 5 -7 gg, schemi variabili, poi prednisone per os • Attenzione agli effetti collaterali (diabete, ipertensione, ulcera peptica, glaucoma; cataratta, necrosi testa femore) • Protezione cutanea se DM

Polimiosite/Dermatomiosite con gravi manifestazioni Steroidi + • Ig ev 0, 4 g/kg/ev per 5 gg al mese (tre cicli) E/O • Azatioprina 2 -3 mg/kg/die

Polimiositi/Dermatomiositi non responder o con grave coinvolgimento sistemico • Methothrexate: 7. 5 mg/settimana, successivi aumenti di 2. 5 mg ogni 3 settimane, fino a 25 mg/settimana • Ciclosporina: 2, 5 -5 mg/kg/die, correlati al dosaggio plasmatico • Micofenolato: (livello plasmatico 1 -2 mg/L) • Ciclofosfamide: 1 -2 mg/kg/die per os, 0. 5 -1 g/m 2 ev

Overlap syndromes: quando la malattia di base è già nota e trattata • Se CK < 2 x, in paziente oligosintomatico (mialgie): nessuna variazione terapeutica • Se CK > 2 x, o paziente sintomatico, con o senza biopsia: trattare la malattia muscolare come fosse primitiva Trattamento delle forme ex-novo • • Steroidi come per le forme primitive • Ig ev utili solo in casi isolati Associare fin dall’inizio immunosoppressori secondo la malattia di base e secondo la gravità del quadro clinico “overlap”

Miopatie infiammatorie: Follow-up a lungo termine

Strategie farmacologiche alternative agli steroidi 1. Inibitori aspecifici della divisione cellulare: ciclofosfamide (Endoxan), Azatioprina (Imuran) 2. Inibitori selettivi della sintesi di purine: metothrexate, micofenolato (Cell. Cept), mizoribina 3. Agonisti del recettore dell’adenosina (CF 101) 4. Modulatori selettivi delle cellule T (abatacept) 5. Inibitori della trascrizione del gene dell’IL-2: ciclosporina (Sandimmun) e tacrolimus (FK-506, Prograf) 6. Inibitori dell’attività dell’IL-2 sulle cellule effettrici: sirolimus (Rapamune) 7. Anti TNF (etanercept) 8. Anticorpi monoclonali con specifici siti d’azione: Ig anti CD 20 (Rituximab), anti recettore IL-6 (Tocilizumab) anti TNFa (infliximab) 9. Analoghi della prostaciclina (iloprost)