Le incretine ruolo nella fisopatologia del diabete di

Le incretine: ruolo nella fisopatologia del diabete di tipo 2 Francesco Angelico I Clinica Medica La Sapienza Università, Roma

Fisiopatologia del Diabete tipo 2

Fisiopatologia del diabete tipo 2 n La resistenza insulinica e il difetto della secrezione di insulina sono i due elementi chiave nella patogenesi del diabete di tipo 2

Fisiopatologia del diabete tipo 2 Il difetto della cellula Beta n Tutti i pazienti con diabete tipo 2 hanno un difetto della funzione e della massa delle B-cellule n Funzione: nello studio UKPDS, I diabetici di nuova diagnosi avevano in media solo il 50% della funzione normale della Bcellula n Massa: Studi autoptici hanno dimostrato una riduzione di circa il 40% della massa cellulare delle B-cellule nei diabetici

Fisiopatologia del diabete tipo 2 Altri fattori n Altri due fattori: - Glucagone - Svuotamento gastrico

Fisiopatologia del diabete tipo 2 Il glucagone n In risposta ad un pasto contenente carboidrati, i soggetti non diabetici non solo aumentano la secrezione di insulina, ma, allo stesso tempo, riducono quella di glucagone dalle cellule-alfa n La ridotta secrezione di glucagone si accompagna ad una ridotta produzione di glucosio nel fegato, che insieme alla risposta insulinemica, causa un modesto aumento postprandiale della glicemia n Nel diabete tipo 2 la secrezione di glucagone non è ridotta e può addirittura essere aumentata

Fisiopatologia del diabete tipo 2 Lo svuotamento gastrico n Numerosi fattori possono regolare la velocità dello svuotamento gastrico. n La maggior parte dei soggetti con diabete tipo 2 hanno uno svutamento gastrico accelerato rispetto ai non diabetici

Fisiopatologia del diabete tipo 2 Glucagon-like peptide-1 GLP-1 n Il difetto di GLP 1 è un’altra importante componente della fisiopatologia del diabete di tipo 2 che contribuisce a: - deficit secretorio di insulina - eccesso di glucagone plasmatico - iperglicemia postprandiale

Fisiopatologia del diabete tipo 2 Resistenza insulinica Alterata azione delle incretine GLP-1 Pre-diabete Diabete tipo 2 Ridotta secrezione insulinica

Cosa sono le incretine ? n Ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all’assunzione di alimenti Svolgono un ruolo importante sulla regolazione dell’omeostasi glicemica n Due ormoni: - Gastric inhibitory polypeptide (GIP) - Glucagon-like peptide-1 (GLP-1).

Cosa sono le incretine ? Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) n E’ un peptide che viene secreto in risposta all’assunzione di un pasto dalle cellule L dell’ileo e del colon n Recettori per il GLP-1 sono presenti nelle isole pancretiche, nel tessuto nervoso o in altre sedi n Il GLP-1 è metabolizzato dall’enzima dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)

Cosa sono le incretine ? Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP) n E’ secreto dalle cellule K del tratto prossimale dell’intestino. n Tuttavia, i pazienti con diabete tipo 2 sono resistenti alla sua azione (elevati livelli plasmatici)

GLP-1 e GIP n GLP-1 e GIP svolgono un ruolo importante nell’elaborazione dei nutrienti che entrano nell’intestino. Entrambi sono prodotti in risposta all’ingestione degli alimenti. n Una delle principali azioni delle incretine è l’aumento della produzione di insulina postpandiale.

Le incretine n L’effetto incretina determina il 6070% della secrezione insulinica in risposta a un pasto

Effetti fisiologici del GLP-1 SNC Promuove la sazietà e riduce l’appetito Fegato riduce HGO mediante inibizione della secrezione di glucagone Alpha-cellula inibisce secrezione di glucagone Stomaco rallenta lo svuotamento Betacellula gastrico Stimola la secrezione insulinica glucosiodipendente promuove proliferaz. /sopravvivenz a L dell’intestino GLP-1 è secreto dalle cellule Inibisce apoptosi

Azioni del GLP-1 n n n n Stimolazione della secrezione insulinica indotta da glucosio Soppressione della secrezione di glucagone Riduzione della produzione epatica di glucosio Riduzione dello svuotamento gastrico Aumento della massa di beta-cellule Promozione della crescita delle isole pancreatiche Riduzione della apoptosi

Azioni delle incretine Senso sazietà Appetito Introito cibo Introito acqua Proliferazione Apoptosi GLUT-2 Attività Gluco-Kinasi Afferenze vagali Glucagone Secrezione insulinica Svuotamento gastrico Secrezione acida Sintesi insulinica Sensibilità al glucosio GIP GLP-1 Drucker D. J. – Lancet 2006; 368: 2696 -2705

La secrezione di GLP-1 è ridotta nel T 2 DM Risposte del glucagone e del GLP-1 al test del pasto (240 minuti)† 25 * * 20 * * 15 Glucagone (pmol/L) GLP-1 (pmol/L) 20 * 10 * 5 0 *P <0. 05, T 2 DM vs. NGT 0 60 120 180 240 15 10 5 0 0 Tempo (min) T 2 DM (n=54) †Il pasto ha avuto inizio al tempo 0 ed è finito in 10 -15 minuti. P <0. 001, T 2 DM vs. NGT 60 120 Tempo (min) IGT (n=15) NGT (n=33) 180 240