Le discrasie plasmacellulari Discrasie plasmacellulari I Gammopatia monoclonale

Le discrasie plasmacellulari

Discrasie plasmacellulari I: • Gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS): • primitiva • secondaria • Mieloma Multiplo • Smoldering myeloma • Plasma cell leukemia • Mieloma micromolecolare • Mieloma non-secernente • Mieloma osteosclerotico(POEMS: polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, M protein, skin changes) • Plasmocitoma solitario • osseo • extraosseo

Discrasie plasmacellulari II • Macroglobulinemia di Waldenström • Amiloidosi • primitiva (AL) • secondaria • Malattia da catene pesanti (HCD) • HCD • Crioglobulinemie • Linfoma maligno

Presenza di componente monoclonale (M protein)

Immunoeletrophoresis Immunofixation SP

normale iper Ig. A MM BJ MM Ig. G MM Ig. M WD

MGUS: SMM: < 3 gr% M-protein < 10% BM PC no end-organ damage no AL > 3 gr% M-protein > 10% BM PC end-organ damage incidenza: 1. 5% > 50 anni 3% > 70 anni 10% > 80 anni rischio di evoluzione: 25% anno rischio di evoluzione: 1% anno (16% di tutti i MM all’esordio)

Active myeloma: end-organ damage bone pain - often with loss of height constitutional- weakness, fatigue and weight loss anemia - responds toerythropoeitin renal disease -renal tubular dysfunction susceptibility to infections - neutropenia, hypogammaglobulinemia ) hypercalcemia - myeloma cells secreteosteoclast activating factors hyperviscosity- 2 % with myeloma, 50 % withmacroglobulinemia neurologicdysfunction- spinal cord or nerve root compression

IRA/IRC

Median Survival (months) Myeloma staging system cells x 1012 /sqm Stage I no anemia (Hb > 10 gr%) >60 no hypercalcemia no more than one bony lesion low M protein (Ig. G < 5 gr/dl; Ig. A < 3 gr/dl; BJ < 4 gr/24 ore) <0. 6 Stage II between I and III 0. 6 -1. 2 41 Stage III anemia (Hb < 8. 5 gr%) 23 hypercalcemia (Ca > 12 mg/dl) advanced lytic bone disease high M protein (Ig. G > 7 gr/dl; Ig. A > 5 gr/dl; BJ > 12 gr/24 ore) A/B A: creatininemia < 2; B: creatininemia> 2 >1. 2

Myeloma diagnostic work-up

Il midollo osseo è un tessuto complesso OSSO: • matrice ossea (trabecole) • osteoclasti • osteoblasti MIDOLLO OSSEO • cellule emopoietiche • vasi • cellule stromali adipociti fibroblasti macrofagi mastociti • matrice extracellulare

B linfocita CG Long-lived PC MGUS instabilita’ genetica smoldering myeloma symptomatic myeloma intramedullary symptomatic myeloma extramedullary alterazioni genetiche • homing delle PC nel midollo • paracrinia sopravvivenza differenziazione microambiente proliferazione • angiogenesi • osteoclastogenesi • inibizione osteogenesi sistema immunitario interazione diretta interazione indiretta Adapted from Nature Reviews - Cancer 2. 177 -189, 2002

Mechanisms of disease progression: ROLE OF MICROENVIRONMENT ECM

stromal cell endothelial cell VEGF PTX 3 immune T cells system IL-6 2 M MHC class I+ cells

Causes of death in multiple myeloma • • Progressive myeloma Sepsis Renal failure Other (old age) 45% 25% 10% 20%

Principles of treatment • no evidence that early treatment prolongs survival • wait for symptoms, or evidence of disease progression to start treatment • supportive measures are critically important – drink 3 liters of fluids daily – treat infections promptly – prophylacticbisphonatesreduce skeletal cmplications – anemia responds toerythropoeitin

Trattamenti utilizzati: chemioterapia convenzionale chemioterapia ad alte dosi con autotrapianto alte dosi di steroidi (DEX) interferone talidomide allotrapianto mieloablativo/non-mieloablativo inibitori del proteasoma (Velcade)

Malattia di Waldenstrom produzione di Ig. M da parte di B linfociti pre-switch anomalie citogenetiche specifiche familiarita’ interessamento midollo osseo, linfonodi, milza midollo compatibile con linfoma plasmocitico • Ig. M+, CD 19+, CD 20+, CD 79+, CD 10 -, CD 23 -, CD 25+, CD 27+ Ig. M con caratteristiche particolari • iperviscosita’ • autoimmunita’ • neuropatia • amiloidosi • crioglobulinemia

Malattia di Waldenstrom Asintomatico Sintomatico Hb < 10 gr% piastrine < 100, 000/mmc iperviscosita’ neuropatia periferica sintomatica amiloidosi crioglobulinemia sintomatica TERAPIA

Malattia di Waldenstrom iperviscosita’: non correlata ai livelli di Ig. M sanguinamento mucose (nasale, gengivale) cefalea disturbi visivi (alterazioni del fundus) disturbi neurologici (vertigini, acufeni, atassia) viscosimetria TERAPIA

Amiloidosi: • disturbo della struttura secondaria delle proteine • le proteine son prodotti in forma solubile dalle cellule • diventano insolubili a livello extracellulare per - difetto strutturale della proteina stessa - effetto proteolitico a livello tessutale • formano depositi a livello tessutale (fibrille) • i depositi portano a disfunzione tessutale rene cuore