Le cellule che attivano limmunit e linfiammazione esprimono

Le cellule che attivano l’immunità e l’infiammazione esprimono i PRR in modo non clonale e in numero limitato (qualche decina versus 1010 immunità specifica) riconoscono strutture essenziali per la vita del patogeno

Diagramma delle molecole recettoriali PRR pattern recognition protein Le cellule dell’immunità innata macrofagi, c. dendritiche, gr. neutrofili esprimono i PRR in modo non clonale Il numero di recettori è basso (qualche decina) Hanno un’ampia specificità Riconoscono strutture essenziali per il patogeno PRR riconoscono PAMP (pathogen-associated molecular pattern) Sono prodotti solo dai microrganismi DAMP (Damage-associated molecular pattern I sistemi dell’immunità innata sono stati i primi a comparire Fagocitosi

Lettina legante il Mannosio MBL Fattori della cascata del Complemento C 3 Proteina A e D del surfattante SP-A SP-D Funzionano come anticorpi primitivi Ante-antibodies Sono presenti nel sangue circolante e nei liquidi biologici Sono presenti in condizioni normali Aumentano in modo drammatico durante la risposta infiammatoria Riconoscono strutture della membrana di Batteri e Funghi Strutture self alterate, cellule apoptotiche Sintesi: Fegato e macrofagi Pentrassine

Riconoscono peptidi formilati BATTERI Segnali di danno e di pericolo provenienti dal self amiloide, mediatori infiammatori, lipossina A 4

Soluble innate recognition and complement activation MBL PRR che riconoscono zuccheri terminali sulla superficie cellulare MBL (lectina legante il mannosio) Surfactant A e D

Nei Mammiferi sono una decina e hanno un ruolo distinto nell’immunologia innata Interagiscono con diversi ligandi I diversi recettori hanno un dominio citoplasmatico conservato (TIR)

Nell’uomo sono stati identificati circa 10 TLR Riconoscono componenti diverse di batteri, virus, parassiti e componenti alterate dell’ospite I meccanismi di trasduzione attivati dal recettore di Toll portano all’induzione di vari geni che funzionano nella difesa dell’ospite: citochine infiammatorie, chemochine, MHC e molecole costimolatorie.

L’infiammazione può essere considerata la manifestazione di un programma genetico trascrizionale attivato da segnali di pericolo e danno ai tessuti

Polipeptidi prodotti da vari tipi cellulari Capaci di mediare la risposta immunitaria innata e specifica Breve durata d’azione Legano propri recettori Influenzano l’azione di altre citochine Bassa conc 10 -12 -10 -15 M Azione pleiotropica Azione locale o sistemica

CITOCHINE Cosa fanno? § Influenzano la sopravvivenza cellulare § Stimolano la proliferazione cellulare § Stimolano il differenziamento cellulare § Stimolano la migrazione cellulare Su quali cellule agiscono? § sulle cellule che le producono (autocrina) § sulle cellule vicine (paracrina) § sulle cellule distanti (endocrina) 1 cellula produce 1 citochina stimola 1 cellula bersaglio FALSO

DEFINIZIONI Monochine Linfochine Fattori di crescita Chemochine Interleuchine CITOCHINE Nome generico che comprende diverse famiglie di (glico) proteine solubili, che agiscono a concentrazioni nano-pico molari. Modulano l’attività funzionale di cellule e tessuti, mediante legame a specifici recettori Differiscono dagli ormoni perché non sono prodotte da cellule specializzate e non sono prodotte in un organo singolo.

CITOCHINE Emopoietiche Immunità specifica Infiammatorie Anti-infiammatorie o immunosoppressive Fattori di crescita Interleuchine IL-1 • • IL-27. . IL-35 Superfamiglia del TNF TNF LT LT CD 27 ligando CD 30 ligando CD 40 ligando CD 95 ligando OX 40 ligando Trail Interferoni IFN IFN angiogenesi(VEGF) FGF, ANF, angiogenina, angiostatina, angiomodulina, angiotropina, At. T 20 -ECGF, B 61, b. FGF, Ch. DI, CLAF, ECGF, endostatin, ECI, EDMF, EGF, EMAP-2, Neurotelina (EMMPRIN), Inibitore della crescita endoteliale Fattore di mantenimento della vitalità endoteliale FGF-5, IGF-2, HBNF, HUAF, K-FGF, LIF, MD-ECI, MECIF, ….

Primarie: Estremamente pleiotropiche Mettono in moto l’intera cascata dei mediatori caratteristici della risposta infiammatoria Il-1 e TNF Secondarie: Cinetica di produzione delle citochine infiammatorie

Agonista Il-1α e Il-1β Il-1 ra Antagonista Il-1 RII Agisce su tutte le cellule con un minimo impegno di recettori

IL-6 NO IL-6 Effetti mediati da fattori di crescita e da IL-6 Modifica le proprietà anticoagulanti dell’endotelio Attiva un programma genetico pro-infiammatorio e protrombotico

E’ prodotta dai macrofagi attivati Recettore p 55 , recettore di morte Recettore p 75, proinfiammatorio NF-k. B Azione locale Effetti sistemici: Deprime la funzione cardiaca Induce trombosi nel microcircolo Media la fuoriuscita di liquido dai capillari Bassa concentrazioni sono utili meccanismi di difesa: Limita la diffusione di patogeni Promuove la coagulazione bloccando gli invasori Stimola la crescita dei tessuti danneggiati

Recettore anti-TNF Proteina che lega –TNF Artrite reumatoide Morbo di Crohn

AMPLIFICAZIONE DELLE RISPOSTE ALLE INFEZIONI Effetti locali Effetti sistemici IL-1 Attiva endotelio vascolare Attiva linfociti Distruzione locale tessuto ingresso cellule effettrici IL-8 Fattore chemiotattico per i leucociti ingresso cellule effettrici TNF- Attiva endotelio ed aumenta permeabilità vascolare provocando un aumentato ingresso di Ig. G, complemento e cellule ed aumentando il drenaggio di fluidi verso i linfonodi Febbre Mobilizzazione di metaboliti Shock IL-6 IL-12 Attiva linfociti Aumenta produzione di anticorpi Febbre Induzione di proteine della fase acuta Macrofago attivato Febbre Produzione di IL-6

IL-1 ra IL-10 TGF-β

Inibiscono TNF ed altri mediatori proinfiammatori Inibiscono la sintesi delle citochine ed i segnali intracitoplasmatici Inibisce i macrofagi e la sintesi di citochine