Le cancer mdullaire de la thyrode Extrait de

Le cancer médullaire de la thyroïde Extrait de la conférence du professeur Martin Schlumberger : « Comment traite-t-on le cancer de la thyroïde, aujourd’hui en France ? » Boulogne-Billancourt, 13 mars 2009

LE CANCER MÉDULLAIRE DE LA THYROÏDE (CMT) Incidence • 4– 8% des cancers de la thyroïde Développé à partir des cellules C • Héréditaire dans 1/3 des cas, ce qui est lié à la présence d’une mutation RET. • Les formes héréditaires peuvent associer d’autre anomalies: hyperparathyroïdie, phéochromocytome • Les marqueurs sont la calcitonine (Ct) et l’antigène carcino-embryonnaire (ACE)

LE TRAITEMENT INITIAL DU CMT EST LA CHIRURGIE • Chirurgie: – Thyroïdectomie totale – Curage bilatéral des compartiments central et latéraux. • Son succès dépend essentiellement de la qualité de la chirurgie initiale (protocole complet/chirurgien entraîné).

PRISE EN CHARGE DU CMT HÉRÉDITAIRE • Niveau 3: NEM 2 B. Thyroïdectomie avant 6 mois, de préférence pendant le premier mois. • Niveau 2: Mutation RET 634. Thyroïdectomie avant 5 ans. • Niveau 1: Mutation RET 609, 768, 790, 804, 891. Thyroïdectomie peut être effectuée plus tardivement.

CANCER MÉDULLAIRE DE LA THYROÏDE Deux mois après la chirurgie initiale, le taux de Calcitonine a une signification pronostique majeure: • Ct indétectable : guérison • Ct détectable et 3 possibilités: • Pas d’autre évidence de maladie • Cancer dans le cou: chirurgie, radiothérapie • Métastases à distance, vraisemblables si Ct>500 pg/m. L

HISTOIRE NATURELLE DU CMT Calcitonine post-operatoire Detectable: survie à 10 ans >90% Indetectable = guérison Rechute cervicale/persistance Métastases à distance Stabilité → follow-up Progression → traitement Problèmes • Reconnaître les formes agressives de CMT • Traitement ou inertie thérapeutique ? • Choix du traitement adapté

ADDICTION ONCOGÉNIQUE ET CMT RET • Mutation RET : –Cause du CMT et signal de survie pour les cellules tumorales –Inhibition de l’activation RET: apoptose, arrêt de la prolifération, différenciation –Inactivation du signal oncogénique: • RET et voies de transduction du signal activées par RET • Autres cibles, autres voies? PI 3 KCA AKT m. TOR Ras CAT BRAF CPT MEK CMT CPT

VANDETANIB (300 mg): PHASE 2, 30 PATIENTS AVEC CMT HEREDITAIRE RP confirmée: 6/30 (durée médiane: 311 jours+) Stabilité>24 semaines: 16/30 (53%) Bénéfice clinique: 22/30 (73%) Diminution du taux de Ct >50%: 24/30 (80%)

CMT: VANDETANIB, ETUDE 58

REPONSE PARTIELLE DES METASTASES HEPATIQUES (-47%) Pré-traitement ZD 6474: 300 mg (3 mois)

VANDETANIB: COMPLICATIONS CUTANÉES Folliculite Photosensibilité

CMT ET INHIBITEURS DE KINASES : RESULTATS Vandetanib (Wells) Sorafenib Cibles n RP (%) SD > 6 mois (%) VEGFR, RET, EGFR 30 235 20 En cours 53 VEGFR, BRAF 5 40 VEGFR, PDGFR, C -KIT 83 2 43 VEGFR 1, 2, 3 12(+59 autres) 22 50 EGFR 4 0 C-KIT, PDGFR 15 9 0 0 (Kober) Motesanib (Schlumberger) Axitinib (Cohen) Gefitinib (Pennell) Imatinib (De Groot, Frank. Raue) 27 56

XL 184: RATIONNEL PRECLINIQUE • Inhibe MET, VEGFR 2 et RET • Y compris les mutants usuels de MET et RET • Actif dans de nombreux modèles tumoraux – In vivo: inhibition de MET, VEGFR 2, et RET – Regression de tumeurs volumineuses avec des traitements continus ou intermittents MET VEGFR 2 Stimule l’angiogenèse, la proliferation tumorale, la migration, et la survie Induit l’angiogenèse RET Est impliqué dans le développement du CMT; contôle partiellement l’expression de MET

REPONSE TUMORALE (RECIST) % Tumor Change } RET TKIs T, prior TKI therapy V, prior vandetanib M, prior motesanib S, prior sorafenib V S V V M T V* • Available scan data for 28 patients with measurable disease (RECIST) • Best overall RR = 55% (12/22 patients with ≥ 3 months of follow-up) T

CONCLUSIONS • XL 184 est en général bien toléré • Importante activité anti-tumorale sur le CMT: – Taux de réponse: • 12 / 22 RP (55%) • RP observée même en l’absence de mutation RET – Contrôle tumoral: 84% (RP + SD ≥ 3 mois) • Pas de résistance croisée avec autres IK • Phase 3 internationale démarre en 3/09: CMT evolutif. 2 traitements vs 1 placebo. Pas de cross over.