LE CADMIUM JDV Besanon Les 4 5 6

LE CADMIUM JDV Besançon Les 4 -5 -6 décembre 2006 Evelyne Carré

INTRODUCTION Le cadmium est un métal blanc, ductile, malléable, dont les densité est de 8. 65 point de fusion: 361°C et d’ébullition: 765°C Présent dans la croûte terrestre également obtenu comme produit annexe en sidérurgie étroitement liés au plomb et au zinc Ses composés les plus souvent rencontrés sont: l’oxyde Cd. O le sulfure Cd. S le chlorure Cd. Cl 2 le bromure Cd. Br 2 le sulfate Cd SO 4 le nitrate

USAGES, SOURCES D’EXPOSITION 1 ¤Le cadmium(Cd) se trouve dans - l’industrie, extrait à partir des résidus du zinc - le cadmiage des métaux fer, acier, cuivre ( trempage ou procédé électrolytique ) - les alliages avec l’acier ( roulements à billes ) avec le zinc et le cuivre ( câbles électriques ). ¤ Il augmente la malléabilité et la ductilité de ces métaux • Le Cd est inclus dans la fabrication ¤ de l‘alliage de Wood avec les plomb, zinc, bismuth, fondant à 71°C, pour les coupes-circuits, bouchons d’extincteurs automatiques, ¤ des bâtons de soudure ( électrodes à l‘argent ) et ¤ des accumulateurs électriques au cadmiumnickel, ¤ des cellules solaires

USAGES, SOURCES D’EXPOSITION 2 • Le Cadmium est utilisé dans: ¤ l’ industrie atomique ( captage de l’excès de neutrons ) ¤ le pigment jaune des peintures (Cd. S ), panneaux de signalisation lumineux, jouet plastique dur, ¤ lors du soudage et découpages d’alliages au Cd ¤ comme stabilisant des matières plastiques , ¤ comme contaminant dans les engrais phosphatés et boues d’incinérateurs utilisées en engrais

USAGES ET SOURCES D’EXPOSITION 3 • Cd est présent dans: ¤ l’air non pollué d’ Europe en contient en moyenne 3 ng/m 3, l’air rural 1à 1µg/m 3 l’air pollué par des sources industrielles jusqu’à 60 ng/m 3 ¤ l’eau potable dans laquelle la teneur maximale de Cd est de 5 ng/l. l’eau de boisson a un taux moyen de 0. 2µg/l. ¤ l’alimentation, principale source de contamination jusqu’à 30µg /j de Cd l’adulte ingère 4 et 80 ng/j de Cd -Les pâtisseries à base de farines de blé ( 0. 1 mg/kg ) responsables à 36% de cette contamination. -Les légumes : les carottes( 0. 5 mg/kg ), les salade et pommes de terre ( 0. 2 mg/kg ), contaminées par l’ absorption importante par les racines, du cadmium présent à 0. 2 à 1. 5 mg/kg dans les sols pollués par les engrais phosphatés et boues des stations

SOURCES D’EXPOSITION 4 ¤Parmi les aliments d’origine Cas particulier: le tabagisme: animale, • Les fumeurs absorbent 0. 1µg de Cadmium / cigarette les huîtres, les rognons de porc et de bœuf contiennent les plus _______ fortes concentrations de • NANDI et coll. cadmium jusqu’à 1 mg/kg analysant 6 marques de cigarettes, ¤Parmi les végétaux, le lichen et ont trouvé des taux de Cd oscillant la mousse accumulent les entre métaux lourds comme le 19 -27 µg/20 cigarettes cadmium. La concentration ______ mesurée apprécie l’importance de la pollution atmosphérique Les fumeurs accumulent plus le Cd locale. Leur taux est dans normalement <1 ppm et peut les reins, foie et poumons que les non atteindre 100 ppm vers les fumeurs usines produisant du cadmium. LEWIS et Coll. 1972.

PROFESSIONS EXPOSEES • Métiers de la métallurgie • Les principales causes d’intoxication sont et de la fusion du cadmium, l’exposition excessive aux poussières et aux fumées • Et ceux liés à l’exposition poussières et aux fumées aux composés minéraux au cours de la production solubles de cadmium et ses sels, • Fondeur, chaudronnier • la soudure ou le • Pour le soudeur, le Cd est découpage d’acier ou l’un des principaux d’alliages cadmiés, risques professionnels • la fabrication • Professions de l’industrie, d’accumulateurs au de traitement de surface cadmium et des colorants • Bijoutier

METABOLISME DU CADMIUM ET MECANISMES D ’ ACTION 1 • Sur le lieu de travail, • Le Cd est surtout absorbé quand les règles d’hygiène, ne pas fumer, ni boire avec des mains sous forme d’aérosols par contaminées, ne sont pas voie respiratoire : 25% à respectées, l’ingestion 50% sont déposés dans peut jouer un rôle non les voies respiratoires lors négligeable. ROELS de l’inhalation de vapeurs • Sinon l’ absorption d’oxyde de cadmium digestive est de l’ordre de 5%, selon les aliments ingérés. BERNARD-LAUWERYS- • Elle est plus fréquente NORDBERG -1974 chez la femme que chez l’homme.

METABOLISME ET MECANISMES D’ACTION 2 • D’autres facteurs influencent l’absorption intestinale du Cadmium: • L’âge, le sexe • Le tabagisme • Les déficiences en fer et en calcium augmentent l’absorption du Cd FOX- KOWAL

METABOLISME ET MECANISMES D ‘ACTION 3 Distribution: le Cd une fois absorbé, est intra-érythrocytaire fixé à 90 - 95% à l’hémoglobine et à la métallothionéine MT, protéine de faible PM riche en groupements SH dont la synthèse, en présence de Cd, est stimulée Les lymphocytes aussi gardent le Cd lié avec la MT Ceci explique la persistance du Cd dans l’organisme. Sa demivie biologique est de 15 ans. Il s’accumule dans les reins, foie, poumons, pancréas, glandes thyroïde, testicules, glandes salivaires.

METABOLISME ET MECANISMES D ‘ACTION 4 • La pénétration intra-cellulaire des ions Cd s’effectuerait par les canaux calciques. • Le foie et les reins sont les sites de stockage de près de 50% de la charge corporelle en Cd. • Son transport se fait du foie vers les autres organes par le complexe Metallothionéine-Cd • MT-Cd traverse le glomérule et est réabsorbé à plus de 99% au niveau des cellules tubulaires proximales. • Leur système lysosomial libère l’ion Cd qui induit la synthèse locale de MT. • L’élimination est fécale à 95%

MECANISME DE LA TOXICITE DU CADMIUM 5

MECANISMES BIOCHIMIQUES RESPONSABLES DE L’ACTION DU CADMIUM • Restent encore méconnus: chez l’animal un supplément zinc + Vit C contrecarre les effets du Cd L’eau de boisson (146 ppm ) inhibe l’anhydrase carboniquedu rein, foie, globules rouges avec cofacteur zinc Dans l’appareil digestif : la 25 OH D 3 se forme dans le foie à partir de Vitamine. D 3. Puis la 1, 25 di. OHcholécalciférol active le départ de Ca++ des os, stimule le passage de Ca++de l’intestin grêle dans le plasma. Le Cd les inhibe. Dans le rein, Cd inhibe Na/KATPasetubulaire, joue sur l’hydroxylation en 1 de la 25 OH cholécalciférol. Le Cd inhibe dans les cellules tubulaires rénales, l’absorption de Ca++, rend inactivel’ adenyl-cyclase locale • Le Cd freine l’absorption Le Cd stimule la mobilisation du calcium osseux et peut interférer avec l’ostéogénèse -MIYAHARA et la résorption osseuse. Les études réalisées sur des cellules de mammifères par YAMADA in vitro suggèrent qu’il pourrait exercer ainsi une action co-clastogénique. Une concentration 0. 005 à 0. 010 m. M en Cd, déprime au niveau des macrophages pulmonaires, les phosphorylations oxydatives Chez l’animal, selon HADLEY, le Cd peut inhiber le métabolisme des substances étrangères par les microsomes du foie; Les travaux de VERBOST suggèrent que l’ion Cd 2+ inhibe la Ca 2+ATPase et augmente la concentration cytosolique de calcium

Quand la synthèse de cette protéine protectrice n’est plus proportionnelle à la quantité accumulée de Cd. D’abord irritant, il devient toxique systémique et entraîne des lésions cellulaires L’intoxication aigue se fait soit • Par voie orale par oubli du lavage pré prandial des mains après soudure avec des électrodes d’alliage cadmié • ou ingestion volontaire de 5 g d’iodure de Cd mortelle avec gastro-entérite hémorragique, anurie, parotidite, dépression cardio-respiratoire et mort le 7ème jour. Wisniewska-Knypl 1971 • Une échelle de gravité de l’intoxication aigue de Cd a été élaborée: Doses uniques Effets -3 à 90 mg Seuil émétisant s. digestifs non mortels -15 mg vomissements -10à 326 mg s. sévères -350 à 500 mg dose létale estimée -1580 à 8900 mg cas mortels rapportés

OU INTOXICATION AIGUE AU Cd PAR INHALATION • Une exposition aigue <1 h aux fumées de Cd. O par soudage à l’ électrode d’ argent peut provoquer un tableau de « fièvre des soudeurs » • avec altération de la ventilation-perfusion pulmonaire. • La mortalité par intox aigue sévère est de 15 à 20%; • La mort survient dans les 3 jours après l’exposition • Le tableau clinique associe: Après l’ exposition, surviennent des signes prémonitoires irritatifs avec un syndrome grippal composé de courbatures, céphalées, auxquelles succèdent, après un temps de latence de 12 h à 36 h, frissons, fièvre, une toux sèche douloureuse avec dyspnée, cyanose et murmure vésiculaire diminué réalisant l’OAP de la pneumonie cadmique. Très rarement une atteinte hépatorénale est observée. Les signes radiologiques sont retardés: diminution de la trame et signes réticulo-micro-nodulaires disséminés. Ce type d’œdème peut évoluer vers la fibrose.

TRAITEMENT DE L’OAP CADMIQUE Sur le lieu de travail: • Suppression de la source du toxique • Retrait du sujet avec mesures de protection des sauveteurs ( libération des voies aériennes supérieures, réa symptomatique voire si détresse respiratoire aigue, ventilation assistée en pression expiratoire positive, aspirations répétées +ou- LBA, B 2 adrénergiques en aérosolset/ou parentéral, et corticoïdes si œdème laryngé. • En cas d’hypoxie modérée sans trouble de conscience, oxygénation nasale à forte dose est réalisée. • L ’ évacuation avec O 2 isobare et l’hospitalisation sont systématiques car existe un risque d’OAP retardé.

L’INTOXICATION CHRONIQUE AU CADMIUM 2 Dent jaune cadmique débutant en bague au collet de la dent, s’étend vers l’extrémité, laissant toujours libre le bord des dents, sans imprégnation de la gencive. FRIBERG 1959 Les troubles respiratoires: ROSE a décrit une hyposmie, DAVISON a noté l’apparition de rhinites, signes pulmonaires tels que bronchite chronique, fibrose intersticielle, emphysème. L’altération de la fonction pulmonaire, avec le syndrome obstructif modéré, décrit par LAUWERYS, survient 20 ans après l’exposition Les troubles rénaux précèdent les troubles fonctionnels respiratoires FRIBERG LAUWERYS Il existe: une excrétion urinaire accrue de protéines de faible PM B 2 microglobuline lysozyme, RBP transportant le retinol et vitamine D binding protein, et @1 microglobuline, précipitées par l’acide nitrique, et l’acide trichloracétique à 25%, ’acide sulfo-salycilique à 3%. La protéinurie liée à la présence de Cd au niveau du tube proximal peut atteindre 2 g/24 h a été confirmée par BERLIN et ULBERG. Au ME, existent un gonflement des mitochondries, une augmentation des lysosomes, des foyers de prolifération du réticulum endoplasmique. L’atteinte fonctionnelle tubulaire rénale, apparaît quand la concentration de Cd atteint 200 ppm dans le cortex rénal; elle est irréversible à l’arrêt de l’exposition La B 2 microglobulinurie est irréversible quand son taux urinaire atteint 1000µg/g de créatininémie –KIDO Il existe une baisse du pouvoir de concentration et acidification des urines sans hématurie, ni leucocyturie et parfois. une calciurie, phosphaturie et un déficit de réabsorption de l’acide urique

RESUME DES INTOXICATIONS AIGUE ET CHRONIQUE LIEES AU CADMIUM

INTOXICATION CHRONIQUE AU CADMIUM 2 Le Cd augmenterait, lors d’exposition chronique, la réabsorption sodée au niveau du tube proximal et l’excrétion d’enzymes tubulaires N-acétyl-B-Dglucosaminidase, B-Galactosidase. L’atteinte glomérulaire est tardive. La clearance rénale quelque soit leur poids moléculaire croît, cela méne après des années à une insuffisance rénale sévère persistante après l’arrêt de l’exposition –JÄRUP; L’excrétion accrue de phosphate calcique est source d’ une lithiase rénale décrite en Suède chez 24% des sujets exposés au Cd justifiant la prescription de Rx simple de l’abdomen, d’un dosage du phosphore inorganique sérique-SCOTT • Les troubles osseux: L’ostéomalacie lors d’intoxication Chronique évoquée lors des algies Violentes des membres inférieurs et du bassin-NICAUD. La Rx montre les fissurations osseuses sur le fémur symétriques par inhibition de l’activation rénale de la vit D. Une baisse de la transmission calcanéenne des ultra-sons peut servir d’outil d’évaluation lors d’exposition Chronique. Le Cd stimule la résorption de l’os, dépendante de la production de prostaglandine E 2 dont l’excrétion urinaire est augmentée chez les salariés exposés au Cd-CARDENAS

ACTION CANCEROGENE DU CADMIUM Des études épidémiologiques suggèrent une hausse de l’incidence de cancer ( Kc )de prostate et du poumon chez les sujets exposés au Cd. Des travaux ont mis en évidence une relation dose réponse contreversée. entre expo au Cd et l’incidence de Kc pulmonaire SORAYAN a observé un risque accru de mortalité par affection respiratoire chronique non maligne lors d ’expo à l’oxyde de cadmium. . Lors d’une étude rétrospective des dossiers salariés exposés 45 ans à 100 mg de Cd /mm 3 dans les vapeurs de production de Cd, STAYNER –USA indique le risque s’élève de 55 à 111 pour 1000 ouvriers exposés

RESUME DU TRAITEMENT DE L’INTOXICATION CADMIQUE AIGUE Chez le rongeur, l’injection SC de Cd peut générer un sarcome in situ et un Kc testiculaire. L’IARC a classé le Cd en catégorie Ce dernier peut être inhibé par 1 l’administration d’acétate de Zinc. des agents cancérogènes pour Chez le rat, l’inhalation pendant 18 mois d’un aérosol de chlorure de Cd 12. 5 à 50 µg de Cd/m 3 a entraîné un Kc pulmonaire dont l’incidence est proportionnelle à La dose. Il en est de même pour l’inhalation chronique d’autres dérivés du Cd(Cd. S, Cd O, Cd. SO 4) l’homme

INTOXICATION CHRONIQUE Cd ET HTA Cd et HTA: les résultats des études réalisées sont contreversés: Schroeder: Doses faibles de Cd=> HTA systo Nechay : Doses faibles inhibent la production de prostacyclines, des doses fortes la stimulent Mc. Kenzie et Kay ont trouvé une excrétion urinaire de Cd plus élevée chez les femmes hypertendues/normotendues Albers et Houtman ont réalisé une étude autopsique aux Pays -Bas, la concentration tissulaire en Cd est corrélé au degré d’athérosclérose Hickey a trouvé une bonne corrélation entre le degré de pollution atmosphérique par le Cd et la mortalité par affections cardio-vasculaires. Engvall et Perk ont objectivé dans une étude rétrospective sur 311 hommes travaillant à la fabrication de batteries alcalines, une exposition plus prolongée au Cd dans le groupe des salariés hypertendus.

IMPACT RESUME DE LA TOXICITE AIGUE ET CHRONIQUE DE CADMIUM

TRAITEMENT D’UNE INTOXICATION AIGUE AU Cd

INTOXICATION CHRONIQUE Cd ET AUTRES MANIFESTATIONS • Dans l’intoxication chronique est observée une altération de l’ état général amaigrissement, anémie légère ( baisse de l’érythropoiétine par nsuffisance rénale? ), pouvant être prévenues par l’administration d ’acide ascorbique Fox et Fry; Malcolm, et asthénie, + hyperglobulinémie(@, B, gamma) • Oligospermie ( densité <20 millions/ml) et diminution du volume du sperme chez les salariés travaillant à la fabrication des piles alcalines au Cd –Favino • Hypothyroîdie chez les habitants d’une région polluée par le Cd au Japon -Yoshida

EVOLUTION DE L’INTOXICATION CHRONIQUE AU Cd • L’atteinte pulmonaire peut continuer à s’aggraver même après cessation de toute exposition. • Les 1ères manifestations cliniques d’atteinte rénale souvent peu évolutives selon Roels et peuvent survenir après l’arrêt de l’exposition au Cd, • cependant certains ont évolué vers l’insuffisance énale. Leur nombre n’a pas été précisé

DIAGNOSTIC DE L’INTOXICATION CADMIQUE L’entretien rechera les éventuels troubles respiratoires La biologie rechera - une protéinurie de faible poids moléculaire B 2 microglobuline ou RBP ou @1 microglobuline Et une albuminurie Lors des examens périodiques, un dosage de la RBP urinaire plus stable en p. H acide que la B 2 microglobuline, (suggéré par –Bernard) Ou Créatininémie pour déceler une insuffisance glomérulaire

TRAITEMENT DE L’INTOXICATION AU Cd Dans l’intoxication aigue BAL et Acide dimercaptosuccinique utilisés avec succès chez l’animal L’acide 2, 3 dimercaptosuccinique et 2, 3 dimercaptopropane diminuent mieux la mortalité et la charge en Cd au niveau des foie, reins, cerveau-Srivastava Dans l’intoxication chronique L’EDTA est à utiliser avec prudence du fait du risque rénal Certains dithiocarbamates amphipathiques donnés à des rongeurs, des mono-esters permettent de mobiliser le Cd du foie et des reins sans transfert dans le cerveau -Gale; Jones; Kiyosumi; Singh Toutes les substances testées comportent une toxicité trop élevée pour être utilisée en clinique. L’ostéomalacie sera traitée par calcium et vitamine D

PREVENTION DE L’INTOXICATION AU Cd 1 – Prévention du risque lié aux fumées de Cd lors des production de Cd, soudure, découpage au chalumeau de métaux recouverts de Cd, de l’utilisation des bâtons de soudure Pendant ces opération, les règles de prévention doivent être appliquées. Aspirer les poussières et fumées à la source, si cela est impossible, porter un masque avec adduction d’air sous pression Avertir les travailleurs du risque L’ ACGIH propose une concentration moyenne de 10µg/m 3 admissible (TLV-TWA), pour les poussières inhalables de Cd et ses dérivés Et 2 µg/m 3 pour la fraction respirable. Thun a estimé que l’exposition intégrée au Cd devrait être maintenue < 300µg/m 3/j soit 30µg/m 3 pour une exposition de 30 ans. L’OSHA aux USA a établi la norme à 5µg/m 3 pour les poussières et fumées de Cd

PREVENTION 2 • • Quand la concentration atmosphérique dépasse 2. 5µg/m 3, une surveillance périodique des salariés est obligatoire ; • On peut apprécier le risque d’exposition chronique excessive en dosant le métabolite surtout dans les urines. Le Cd sanguin , chez le sujet non exposé par son métier est de 0. 5µg/100 ml de sang total; • Le Cd urinaire dépasse rarement 2µg/g de créatinine . Chez le salarié modérément exposé au Cd , on admet que le Cd sanguin reflète l’exposition des 3à 4 derniers mois. • Quand l’exposition est faible ou que le sujet a été écarté de l’expo, la concentration sanguine reflète la charge corporelle • Après l’arrêt de l’exposition, la composante rapide du Cd aune demivie biologique de 75à 128 j, la composante lene de 7. 4 à 16 ans • Quand la concentration urinaire dépasse 10à 15µg/g de créatinine, elle est influencée par l’exposition récente • L’OSHA propose un bilan si Cd urinaaire>3µg/g de créat. Inine ou Cd sanguin >0. 5µg/100 ml ou. B 2 microglobuline >300µg/g créat L’OMS a fixé à 10µg/l la limite maximale de Cd dans l’eau potable.

REPARATION Maladies Professionnelles provoquées par le cadmium et ses composés Régime Général: Tableau n° 61 RG Régime Agricole: Tableau n° 42 RA