Le binding en mmoire de travail Une tude

Le binding en mémoire de travail Une étude chez le sujet sain et le sujet schizophrène • • • Quelques mots sur la schizophrénie Le binding en mémoire de travail La neurophysiologie du binding Notion de noyau dynamique Résultats préliminaires, questions … Eveil attention, connectivité anatomique, confirmation par r. TMS Concarneau 28 -8 -03

La schizophrénie, un problème de définition • Pas d'examen permettant de valider le diagnostique (pas d'ana-path, pas de physio-path) • Pas une maladie, mais un trouble (syndrome d'évolution connue) • Probablement plusieurs maladies différentes d'expression symptomatique commune Recouvrement physiopathologique ?

Symptomatologie Approche dimensionnelle A. Dimension positive (symptômes psychotiques) A. (1) Délire B. (2) Hallucinations B. Désorganisation (proche du syndrome dissociatif) Discours et comportement désorganisé C. Dimension négative Emoussement des affects, apragmatisme, retrait autistique … Liddle (1992)

Critères diagnostiques DSM 4 Opératoires, définissent ++ la psychose A. Symptôme caractéristiques (>=2 pdt 1 mois) : A. (1) Idées délirantes B. (2) Hallucinations C. (3) Discours désorganisé (c. -à-d. , coq-à-l’âne fréquents ou incohérence) D. (4) Comportement grossièrement désorganisé ou catatonique E. (5) Symptômes négatifs, p. ex. , émoussement affectif, alogie ou perte de la volonté B. Dysfonctionnement social / des activités. C. Durée : signes permanents de la perturbation pendant au moins 6 mois. D. Exclusion d’un trouble schizo-affectif et d’un trouble de l’humeur, d’une affection médicale générale ou due à une substance. American Psychiatric Association. (1996) “DSM-IV, Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux”

Critères diagnostiques "français" Conceptions Bleulerienne Définissent le trouble sous-jacent, permanent A. Syndrome dissociatif = rupture de l'unité psychique A. (1) Contact : bizarrerie B. (2) Pensée : relâchement des associations, barrages C. (3) Affectif : ambivalence D. (4) Comportement : discordance, ambivalence B. Supposé permanent et pathognomonique. C. Problème de distinction avec désorganisation dans la manie Bleuler (1911, traduction 1950) “La démence précoce ou le groupe des schizophrénies”

Fréquence et évolution • • • Fréquente (1% - 5%) Identique chez homme et la femme, mais âge début H < F Et sévérité H > F Phase prodromale 0 10 Eléments prémorbides • • 20 30 40 Période floride Accès psychotiques + Σpt négatifs résiduels 50 Accalmie 60 70 80 30% d'évolution démentielle Traitement : neuroleptiques (antidopaminergiques) Efficaces surtout sur la psychose (délire, hallucinations, agitation)

Approche cognitive Postulat : La schizophrénie est un trouble du traitement de l'information Lequel ? Pas de "module" lésé, mais les fonctions issues des sciences cognitives classiques présentent un gradient d'atteinte Vitesse de traitement Visuo-spatiale Mémoire de travail Langage Mémoire implicite (amorçage, procédurale) Attention Mémoire épisodique Fonctions executives Gnosie Fonctions instrumentales de base Fonctions hautement intégrées Modèle pour de nouveaux modules, e. g. reality monitoring

Atteinte de la mémoire épisodique • • • Performances non/peu altérées en reconnaissance de cible • Déficit de la remémoration consciente, préservation relative de la familiarité Déficit en rappel libre Déficit en reconnaissance de source (contexte spatial, temporel, acteur …) Hypothèse d'une atteinte de la mémoire associative Plus largement des associations ou "binding" des informations L'atteinte doit dépasser le cadre de la mémoire épisodique Qu'en est-il en mémoire de travail ?

Tâche de binding en mémoire de travail Presentation Test 1. Essais objet 1000 ms Objet presenté ? Y N or 2. Essais localisation 1000 ms Cellule occupée ? Y N or 3. Essais combinaison objetlocalisation 1000 ms Object ds bonne cellule ? Phase d'étude Delai Y Phase de test Tps (s) 0 4 12 14 N

Altération du "binding" chez les schizophrènes Vitesse 2000 Exactitude 0. 25 Temps de réponses correctes 0. 20 1600 1400 1200 Cont distracteurs SCZ distracteurs Cont cibles SCZ cibles 1000 800 Objet Proportion de fausses alarmes Temps de réponse (ms) 1800 Fausses alarmes ** 0. 15 0. 10 0. 05 Cont SCZ 0. 00 Localisation Combinaison Pb d'inégalité de la difficulté Objet Localisation Combinaison Burglen et al. in press

Controler l'effet de difficulté ? Ces informations seront affichées par groupe de 3 (3 lettres et/ou 3 positions) Les lettres seront choisies parmis 19 consonnes : B C D F G H J K L M N P Q R S T V X Z Les positions seront choisies parmis 12 possibles disposées en cercle sur l'écran et materialisées par des parenthèses ( ) ou { }. ( ) ( ) ( ) + ( ) ( ) ( ) Inspiré de Prabakaran et al. 2000

La tâche + 1 sec R G Q 3 sec q + 10 sec 3 sec V 17 sec L F 12 sec P L+P 4 Conditions – ordre variable 5 répétitions L&P

4 conditions Lettres Positions ( ) R G Q + ( ) L P Lettres et positions Lettres dans positions ( ) R G Q ( ) L&P (R) (G) + (Q) L+P

Condition lettres R G Q Lors de la présentation de l'information, les trois lettres vous sont présentées au centre de l'écran Lors du test 1 lettre est présentée Si la lettre a bien été présentée = cliquez à G q V Si la lettre est nouvelle = cliquez à D F p

Condition positions ( ) + ( ) L'information consiste en 3 positions Lors du test 1 position est présentée Si la position a bien été présentée = cliquez à G Si la position est nouvelle = cliquez à D { } + V F +

Condition lettres & positions ( ) R G Q { } ( ) p L'information, consiste en 3 lettres + 3 positions Si la lettre ET la position sont les mêmes = cliquez à G Si la lettre OU la position est nouvelle = cliquez à D Test : 1 lettre et 1 position { } q V F q

Condition lettres + positions = condition liée (R) (G) + (Q) Il est demandé de retenir l'appariement des lettres et de leurs positions Si la paire lettre-position a bien été présenté = cliquez à G Si la paire lettre-position est nouvelle = cliquez à D Test : paire lettre-position {r} + {q} V F +

Prédiction Il y a une meilleure adéquation entre difficulté de la tâche B+ (L+P) et la tâche B- (L&P) Si les schizophrènes ne lient pas les éléments en B+, ils se retrouvent avec une tâche très similaire à B- % erreurs Sch N B+ B-

Conditions lettres + positions congruentes et incongruentes (R) {q} (G) + Incongruante Si la lettre et la position ont bien été présentées = cliquez à G + (Q) Il est demandé de retenir l'appariement des lettres et de leurs positions Test : paire lettre-position Si la lettre ou la position est nouvelle = cliquez à D {r} + Congruante {z} V F +

Prédiction Dire oui en condition incongruente nécessite la vérification de 2 paires, donc un temps de réponse plus long (observé chez le sujet sain) Si le sujet schizophrène ne lie pas les informations, cet effet disparaît Temps de réponse Sch N Congruante Non congruante

Problème Il existerait une explication alternative à l'effet de congruence : l'amorçage (différence au niveau perceptif et non décisionel) Consigne : nommez la lettre R + TR = 605 ms + TR = 621 ms R G 500 ms + Q R Qu'en est-il pour un ISI plus long ?

• Pas de tendance à une différence entre témoins et patients en situation B+ / B- • Sujets sains : présence de l'effet de congruence, alors que disparition de l'effet d'amorçage perceptif à 10 sec on teste bien une interférence au niveau décisionnel. • Différence sujets sains vs schizophrènes avec diminution de l'effet de congruence. 20 N 1200 1100 N Sch 1300 Congruente Non congruente Erreurs (%) Temps de réponse (ms) Résultats préliminaires Sch 10 0 Congruente Non congruente

Approche physiopathogénique Hypothèses Modèles neurologiques • Modèle parkinsonien – hypermétabolisme dopaminergique • Modèle lésionel – déficit frontal Un modèle spécifique ? • • Modèle neurodévelopemental Hypothèse dysconnectivité

Conséquences fonctionelles d'une dysconnectivité Notion anatomique • • • Réduction synaptique (localisée, spécifique ? ) Anomalies diffusion (SB – leucoencéphalopathie métachromatique) Hypothèse glutamatergique (Rc NMDA) Connectivité anormale (ou réduite) Symptomes positifs Hallucinations Délires Disintégration fonctionnelle Déficits cognitifs Mémoire épisodique / de travail Fonction executives Attention Trouble du cours de la pensée Symptomatologie négative Relachement des associations Avolition, émoussement affectif

Comment aborder le problème de l'intégration fonctionnelle ? Problèmes associés ? Attention Intégration Conscience Binding

Le binding – la solution statique Comment la couleur rouge est-elle attribuée correctement à la pomme et pas à la banane ? Nouvelle unité représentationnelle Aires présenties : hippocampe, cortex frontale A du sens dans la schizophrénie

Le binding – solution dynamique Un code temporel qui permette au neurone de savoir qu'il fait partie d'un ensemble cohérent ? Oscillations synchrones = noyau dynamique

Synchronies - pourquoi ? Le neurone comme détecteur de coincidences Fonction de débruitage (différenciation) Augmentation de la probabilité du PA | | | | || | ||| | | | | || | || | | | | | | | | | | | Nbr EPSP : 58 25 ms LTD EPSP asynchrones = • bruit non signifiant • décharges rares et aléatoires • affaiblissement synaptique | | | | || | | | | || | | | | | ||| | || | | | | Nbr EPSP : 58 25 ms EPSP synchrones = • message signifiant • décharges fréquentes et prédictibles • renforcement synaptique LTP

Synchronies - pourquoi ? Les modulations d'efficacité synaptique • Renforcement synaptique fonction du délai entre stimulation synaptique et émission du spike t pds synapse LTP -10 -5 0 LTD tps en ms 5 10

Conséquences fonctionelles d'une dysconnectivité Connectivité réduite ou anormale DA Altération conscience Disintégration fonctionnelle ? Trouble du cours de la pensée Fonctions reposant sur la coopération aires distantes de l'efficacité synaptique Relachement des associations Symptomes positifs Hallucinations Délires Déficits cognitifs Déconnection Mémoire épisodique / de travail Fonction executives Attention Symptomatologie négative Avolition, émoussement affectif

Operationalisation de l'hypothèse Génération de verbe sur indices sémantiques Holding the indices in WM 2 nd Indices generation Strategic choice Semantic network activation Response selection Inhibition Response checking Decision Rejected Rest preparation Audition Generation Comprehension OK Signaling Table 2200 ms 500 ms Response checking Inhibition of a new generation Holding the response in WM Spoken response preparation Verbalization To Eat 5000 ms 2000 to 3600 ms

Technique de mesure Nécessité de conserver une bonne résolution spatiale Magnéto Encéphalo Graphie MEG • • • Peu de distorsion du signal MEG Ø Ø Simplification du problème inverse Meilleure résolution spatiale Mauvais rapport S/N Sensible à 40 % des sources (tangentielles) Pas de référence Sensibles aux courants intracellulaire EEG • • Forte diffusion du signal EEG Bon rapport S/B Sensible à 99 % des sources (++ perpendiculaires) Sensible au courant extracellulaire

Analyse du signal Les oscillations locales et longues distances 1 - Analyse des phases 2 - Extraction des réseaux Signal Filtrage (passe bande 2 Hz) 7 cycles Convolution Signal analytique (pour la fréquence choisie) FWHM 7 cycles Module = Puissance Normalisation Sommation vectorielle temporelle Module = PLV Angle de phase Critère de Ward généralisé (représentation logarithmique) Scalogramme (ondelette de Morlet complexe) PLV (phase locking value) Std > 3 / essai 1 er vecteur propre Agrégation hiérarchique (dendrogramme) Réseau

Réseau d'oscillations synchrones proche du réseau impliqué en IRMf Synchronies locales Synchronies longue distance P F

Question du délai • Il existe un temps de conduction négligeable entre les neurones d'une même aire (~ 2 à 5 ms) • Ils sont encore plus important s'ils n'appartiennent pas à la même aire (faisceau arqué ~15 ms, transcalleux ~20 ms) Synfire chains Comment des aires distantes se synchronisent'elles ? • 2 aires en décalage de phase proportionnel au temps de conduction, mais pas la période (PE) • 2 aires en antiphase sur une fréquence dont la période est de 2 tps de conduction (réentrée) • En phase (maximisation de "l'effet de masse" ? )

Mesure du délai pour les oscillations longue distance F NB : les augmentation de puissance (oscillation locale) sont forcément à 0 délai F Ne distingue pas hypothèse à 180° d'une hypothèse à 0° trial 1 180° . . . trial n 0° 0°

Le problème des 3 aires La synchronisation de 3 aires représente une difficulté pour certains modèles Il pourrait permettre de trancher Seule l'hypothèse 3 correspond à une véritable notion d'intégration

Tester ces hypothèses Expérimentalement : les réseaux de la mémoire de travail ( ) R G Q ( ) + { } q

Tester ces hypothèses Maintient d'une information spatiale et verbale liée (R) ( ) R G Q ( ) + + (G) (Q) + {q} { } q +

Au delà de la notion d'intégration • La notion d'intégration sous-entend aussi la notion de différenciation = ce qui appartient et ce qui n'appartient pas au noyau (Tononi 1998) Intégration forte Noyau "Restant" • Forte différenciation C'est le rapport : intégration noyau / différenciation noyau et restant qui doit être optimal.

1 seul noyau dynamique • • Le noyau a un effet maximum sur tout le système (noyau et restant) en raison de son intégration (effet de masse) A l'inverse, le "restant" devrait être très différencié pour ne pas avoir d'effet de masse risquant d'interferer avec le noyau.

Un cadre théorique général Issu de la théorie de l'information définit pour un système discret e. g. EPI, EEG … Information I = log (1/p) = - log (p) L'information (I) apportée par un évènement est proportionel au logarythme de l'inverse de sa probabilité d'apparition (p). Autrement dit, plus un évenement est rare, plus sa survenue apporte d'information. Unité : les bits (log 2) ou les nats (ln) Entropie L'entropie (H) d'un système quantifie la valeur informationnelle d'un nouvel évenement. Pour l'évenement E 1, sa contribution à la valeur informationnelle d'un évenement à venir correspond à l'information (I) qu'elle apporterait multipliée par sa probabilité (p) de survenue. p. E 1. IE 1 = p. E 1. log (1/p. E 1) L'entropie (H) correspond à la contribution informationnelle de chaque types d'évenement (1 à n), pondérée de leur probabilité de survenue n H = i = 1 pi. Ii n H =i pi. log (1/pi) =1 L'entropie quantifie l'incertitude augmente avec l'équiprobabilité

Eléments de théorie de l'information définit pour un système discret e. g. EPI, EEG … Entropie (suite) L'entropie conditionnelle donne l'incertitude qui persiste sur X après avoir été informé de Y m n H (X|Y) =j = 1 i rij. log (qj / rij) =1 rij = P (X = ai, Y = bi) (qj étant la probabilité de bj) L'entropie conjointe donne l'incertitude du système formé de X et de Y m n H (X, Y) =j = 1 i = 1 pi qj. log (1/(pi qj)) Information mutuelle Elle quantifie la dépendance entre 2 systèmes : la quantité d'information prédictible du système X connaissant le système Y. Autrement dit, la perte d'entropie de X connaissant Y : IM (X, Y) = H(X) – H(X|Y) = H(X) + H(Y) – H(X, Y) n m =i rij. log (rij/(pi qj)) =1 j=1 rij = P (X = ai, Y = bi) (pi étant la probabilité de ai)

Diagramme de Venne H(X) H(Y) H(X, Y) H(X|Y) IMXY H(Y|X)

Un indice de qualité pour le noyau • Un sous-système (Xk) de X est un cluster fonctionnel si ses éléments sont intégrés et indépendants du reste du système (X-Xk) N I(Xk) = S H(xki) – H(Xk) i=1 IMXk, X-Xk = H(Xk) + H(X-Xk) – H(X) CI(Xk) = I(Xk) / IMXk, X-Xk Tononi 1998

Propriétés du noyau dynamique • Un sous-système (Xk) de X fortement intégré (maximum ? ). • Il a donc un effet de masse maximum il est l'instrument principal de son évolution à t+1 et des modulations synaptiques. • Isolé du reste du système pour minimiser les interférences. • Seul à disposer d'un effet de masse aussi important le reste du système est différencié. Qu'est ce qui ne va pas dans la schizophrénie ?

Etude du noyau dynamique en IRMf 2 séances Encodage Reconnaissance • • 12 patients / 12 témoins appariés • • Segmentation de la substance grise Recallage, normalisation, régression des paramètres de mouvement et de la moyenne Découpage en 90 composantes

Résumé Le binding en mémoire de travail • Hypothèse statique ou métareprésentationnelle = nouvelle aire (hpp, Cx. DLPF) IRMf • Schizophrénie = hypofrontalité, anomalie hpp • Hypothèse dynamique = noyau intégré vs fond différencié IRMf, mais surtout MEG F Hypothèse réentrée F Hypothèse "tout synchrone" • Schizophrénie = anomalie du noyau, laquelle ?

Contrôler le problème du déficit d'éveil – déficit d'attention ? Problèmes d'intégration ou problème d'éveil ? Eveil cortical Attention Intégration Conscience Binding

Implications pour la schizophrénie • La schizophrénie s'accompagne d'un déficit de l'éveil cortical (ondes lentes +++) d'origine mixte (endogène et neuroleptiques) • La schizophrénie s'accompagne d'un déficit du système attentionnel top-down • La schizophrénie s'accompagne d'une hypo-frontalité dans les tâches de mémoire de travail (fonction de la difficulté) • La schizophrénie s'accompagne d'une grande fluctuation des performances et du signal métabolique Si on retrouve une hypofrontalité dans l'étude binding, pourrait-elle être expliquée par une déficit du système d'éveil ?

ACI 2002 temps et cerveau U 405 Franck Burglen David Luck Pierre Salamé Jean-Marie Danion UMR 7004 Daniel Gounot Hélène Otzenberger CNRS/ULP FORENAP ERIT-M ? Yann Hodé Laurent Soufflet Mais rien ne serait possible sans des collaborations LENA - Paris • Jacques Martinerie • Michel Le van Quyen • Sylvain Baillet • Line Garnero INSERM U 280 - Lyon • Jean-Philippe Lachaux CEA - Orsay • Jean Baptiste Poline INSERM EMR 205 - Orsay • Jean Luc Martinot