LBA REVMATOIDN ARTRITIDY SOUASNOST A VHLEDY DO BUDOUCNA
LÉČBA REVMATOIDNÍ ARTRITIDY - SOUČASNOST A VÝHLEDY DO BUDOUCNA prof. MUDr. Karel Pavelka, Dr. Sc. Revmatologický ústav Praha Revmatologická klinika 1. LF UK Subkatedra revmatologie IPVZ Parlament ČR, 2017
Časná a pokročilá RA
Protruze acetabula Vaskulitida s gangrénou ATLANTOAXIÁLNÍ SUBLUXACE Vaskulitida s malými infarkty
Současný stav: 34 letý muž s vysokou aktivitou choroby přes léčbu různými typy biologických léků Aktivní polyartritida s chronickými destruktivním změnami Polohu ve stoje vydrží maximálně 20 minut Images: © K. Pavelka
Pokrok v léčbě RA v posledních letech Léky Cíle 1985 MTX/SSZ Příznaky & symptomy 1995 Kombinace 2000 Koncepty Leflunomide Poškození kloubů TNF blokátory Zastavit destrukci kloubů Časná léčba Předcházet destrukci kloubů Přísná kontrola Časná intenzivní léčba 2008 Remise Biologické léky s jiným mechanizmem účinku (rituximab, tocilizumab, abatacept) 2016 Biosimilární léky ts DMARD Časná remise Trvalá remise Léčba k cíli (T 2 T)
Úvod (vývoj v posledních 20 letech) • Nová klasifikační kritéria umožňující časnou diagnózu • Standardní hodnocení odpovědi na léčbu • Koncept léčba k cíli (T 2 T) • Definice remise (index, Boolean) • Optimální používání MTX jako kotevního léku • Vývoj a schválení biologických léků a biosimilárních léků • Vývoj a schválení cílených syntetických léků • Symptomatické léky pouze minimální zájem, chorobu modifikace primárním cílem
Zánět Fáze RA a potřeba časné léčby Chronická destrukce Kritéria splňující onemocnění Diagnóza lékař Nediferencovaná artritida Artralgie Diagnóza pacient Autoimunita Norma Geny Dobrý efekt dnešní léčby Chronická léčba Interference zde ACPA a RF MHC II, PTPN 22, kouření, hormony… Reparace Vyléčení Čas a prostředí Modifikováno podle R. Holmdahl a L. Klareskog
Léčba k cíli v medicíně • Kardiovaskulární onemocnění (hypertenze, lipidy) • Diabetes (glykémie) revmatoidní artritida (TICORA)1 psoriatická artritida (TICOPA) ankylozující spondylitida (TICOSPA) 1) Grigor C, et al. Lancet 2004; 364(9430): 263 -9
Hlavní cíl Léčba k cíli - koncept Adaptujte léčbu podle aktivity Aktivní RA Remise Přetrvávající remise Stav nízké aktivity Přetrvávající stav nízké aktivity Používejte složené ukazatele aktivity 1 -3 měsíce Alternativní cíl Adaptujte léčbu podle aktivity
Nadřazené principy 2016 A. B. C. D. Léčba pacientů s RA by měla být cílená na nejlepší možnou péči a musí být založená na společném rozhodnutí mezi pacientem a revmatologem. Rozhodnutí o léčbě jsou založena na hodnocení aktivity nemoci a ostatních faktorů pacienta, jako je progrese strukturálního postižení, komorbidity a bezpečnostní aspekty. Revmatologové jsou specialisté, kteří se primárně starají o pacienty s revmatoidní artritidou. Revmatoidní artritida představuje vysoké individuální lékařské a sociální náklady, které by všechny měly být zváženy v terapeutickém plánu ošetřujícím revmatologem. Smolen J. et al. Ann Rheum Dis 2017
EULAR doporučený algoritmus léčby RA 2016 Fáze I Žádná kontraindikace pro MTX Zahajte MTX Selhání fáze I; jděte na fázi II Kontraindikace pro MTX Klinická diagnóza revmatoidní artritidy + Ne Kombinujte s krátkodobou léčbu GK Zlepšení do 3 měsíců, cíl do 6 měsíců + Ano Zahajte leflunomid nebo sulfasalazin Pokračujte
EULAR doporučený algoritmus léčby RA 2016 Fáze II Prognosticky nepříznivé faktory přítomny Jako je RF/ACPA, zvláště ve vysokých titrech, vysoká aktivita nemoci, časné postižení kloubů Přidejte biologický lék nebo JAK inhibitor Selhání nebo nedostatečná účinnost a / nebo toxicita ve fázi I Ne Dosáhněte cíle během 6 měsíců Prognosticky nepříznivé faktory nepřítomny Změňte nebo přidejte druhý cs. DMARD Leflunomid, sulfasalzin, MTX samotný nebo v kombinaci (ideálně přidáním glukokortikoidů jak uvedeno výše) Selhání fáze II; jděte do fáze III Ne Zlepšení do 3 měsíců, cíl do 6 měsíců Ano Pokračujte Redukce dávky Prodloužení intervalu
Špatné prognostické faktory • Střední až vysoká aktivita po (cs. DMARD) terapii podle složených indexů • Vysoké reaktanty akutní fáze • Vysoký počet oteklých kloubů • Přítomnost revmatoidních a / nebo ACPA, zvláště ve vysokých hladinách • Kombinace výše zmíněných faktorů • Přítomnost časných erozí • Selhání 2 nebo více cs. DMARDs 1. Smolen et al. Abstract EULAR 2016
Biologické léky registrované v České republice pro léčbu revmatických onemocnění • Biologické léky • adalimumab • etanercept • infliximab • golimumab • certolizumab • rituximab • abatacept • tocilizumab • Biosimilární léky • infliximab • etanercept složení humánní monoklonální protilátka proti TNF solubilní konstrukt TNF receptoru chimerická monoklonální protilátka proti TNF humánní monoklonální protilátka bez Fc fragmentu proti TNF monoklonální anti CD 20 protilátka fúzovaný protein CTLA-4 s imunoglobulinem humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-6 40 mg á 2. týdny, s. c. 50 mg á 1 týden, s. c. 3 – 7, 5 mg i. v. ā 8 týdnů, i. v. 50 mg s. c. á 4 týdny 200 mg s. c. á 2 týdny 1000 mg i. v. den 1 a 17, další léčba při vzplanutí 10 mg/kg/4 týdny, i. v. 125 mg s. c. týdně 400 mg i. v. v týdnech 0, 2, 4 a pak 200 mg á 2 týdny 162 mg s. c. týdně
Pohled na biosimilární léky • Biosimilární léky schválené EMA a FDA jsou stejně účinné a mají stejný profil nežádoucích účinků jako referenční biologické léky. • Dosavadní studie prokazují switch jako bezpečnou alternativu léčby. • Jedinou výhodou biosimilárních léku je nižší cena • Otevřené otázky: - switch u nestabilních pacientů, - switch u IBD, - mnohočetné switche. • Osobní názor: Switch jako sdílené rozhodnutí (shared decision) mezi ošetřujícím specialistou a pacientem.
ts. DMARDs - targeted synthetic DMARDs • Cílené syntetické léky • Blokátory januskináz • Perorální léčba • Účinnost / bezpečnost / cena = b. DMARDs - tofacitinib (Xeljanz) - baricitinib (Olumiant)
Průměrná hodnota změny Sharpova skóre Účinnost léčby hodnocena rtg. nálezem po 102 týdnech sledování - ATTRACT 14 MTX samostatně 12 10 8 6 MTX+3 mg/kg 8 týdnů 4 MTX+všechna dávkování 2 0 0 0, 5 1 2 roky Lipsky PE et al. N Engl J Med 2000; 343: 1594 -602.
Zapojená centra do registru ATTRA
Počet pacientů aktuálně léčených v ATTRA-RA Počet pacientů aktuálně léčených: 2 669 Počet pacientů aktuálně léčených v ATTRA Etanercept (Enbrel): 522 (19, 6 %) tocilizumab (Ro. Actemra): 320 (12, 0 %) certolizumab (Cimzia): 259 (9, 7 %) rituximab (Mab. Thera): 258 (9, 7 %) golimumab (Simponi): 237 (8, 9 %) abatacept (Orencia): 159 (6, 0 %) infliximab(Remicade): 119 (4, 5 %) infliximab (Remsima): 89 (3, 3 %) infliximab (Inflectra): 17 (0, 6 %) Počet pacientů aktuálně léčených v ATTRA adalimumab (Humira): 689 (25, 8 %) Trend from 04/14: + 326 pts / year 2 575 2 215 1 996 1 820 1 636 1 377 1 194 888 376 3 117 504 615 207 Years 2 669
Počet pacientů s revmatoidní artritidou léčených biologickými léky Revmatoidní artritida (RA) Země Léčeno biologickými léky Francie 55 000 Německo 54 925 Italie 30 686 Španělsko 49 932 UK 64 359 Celkem EU 5 254 902 Česká republika 2 669 IMS 2015 Data on file
Účinnost biologické léčby: Zvýšení kvality života (dotazník SF-36) N = 2 671 Dimenze SF-36 Česká populace* Zahájení léčby PF RP BP GH VT SF RE MH 86, 2 69, 4 69, 5 60, 3 54, 1 74, 6 70, 7 66, 6 39 ± 22 17 ± 25 27 ± 15 29 ± 17 29 ± 16 39 ± 22 47 ± 39 53 ± 19 59 ± 25 45 ± 38 55 ± 24 43 ± 20 49 ± 19 64 ± 25 66 ± 36 67 ± 17 61 ± 25 47 ± 39 56 ± 23 44 ± 21 49 ± 18 65 ± 25 68 ± 36 67 ± 17 2414 1581 1057 Počet Uveden je průměr ±- SD. pacientů 12 měsíců 24 měsíců Průměrné hodnocení dimenzí kvality života SF-36 Česká populace* Zahájení léčby 12 měsíců 24 měsíců * Zdeněk Sobotík. Zkušenosti s použitím předběžné české verze amerického dotazníku o zdraví (SF 36). Zdravotnictví v ČR 1 – 2 / 1998, str. 50 – 54.
Frekvence používání b. DMARDs v České republice • 10 milionů obyvatel v ČR • RA prevalence 0, 8 % - 80 000 pac. • Aktivní onemocnění 60 % 48 000 pac. • cs. DMARDs selhání 12 000 pac. • Aktuálně léčeno cca 3 000 pac. • Nedostatečné používání b. DMARDs • Biosimilární léky mohou snížit cenu
Bazální charakteristika – ATTRA • Průměrný věk (roky) • Trvání onemocnění(roky) • DAS 28 (ESR) • HAQ • Aktivně pracující • Bazální GC • cs. DMARDs v minulosti 1 51 ± 12 9± 7 5, 9 ± 0, 8 1, 5 ± 0, 6 40 % 92 % – 16, 8 % 2 – 22, 5 % 3 – 22, 7 % 4> – 38 %
SÚKL kritéria pro úhradu b. DMARD • 1. selhání MTX (25 mg týdně, 3 -6 měsíců) – cs. DMARD • 2. DAS 28 (ESR) > 5, 1 • Pouze pacienti s vysokou aktivitou můžou být léčeni, ne se střední aktivitou
Indikační kritéria ČRS pro iniciaci anti TNF léčby (2010) Zahájení: 1. Selhání 1 DMARD (přednostně MTX, nebo SAS, LEFL, dávka MTX 20 -25 mg, léčba 3 -6 měsíců) 2. Aktivita RA DAS 28 > 3, 9 3. Nepřítomnost kontraindikací léčby anti TNF preparáty 2016 1. Střední a vysoká aktivita Pavelka et al. Čes Revmatol 2010; 4: 182 -191
Definice středně aktivní revmatoidní artritidy • U pacientů je diagnostikována revmatoidní artritida střední aktivity, jestliže jejich DAS 28 je mezi 3. 2 a 5. 11, 2 • Skóre >2. 6 a <3. 2 je považováno za onemocnění nízké aktivity 1 • Skóre >5. 1 je definováno jako RA vysoké aktivity 1 • RA střední aktivity je definováno v ostatních indexech takto: • DAS: 2. 4 -3. 7 • SDAI: 11– 26 • CDAI: 10– 22 1. 2. van Gestel AM, et al. Arthritis Rheum 1998; 41: 1845 -50. NICE. Adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis. NICE Technology Appraisal No. 16. October 2007.
Většina pacientů má RA střední aktivity • Ve studii u revmatologů v běžné praxi (n=1059), většina Procenta (%) pacientů s RA byla zařazována do této skupiny střední aktivity Montag K, et al. Int J Med Accepted article; doi: 10. 1111/j. 1445 -5994. 2010. 02240. x
RA střední aktivity má významný vliv na pacienty • Pacienti s trvale středně zvýšenou elevací DAS 28 mohou mít: • Významné funkční zhoršování • Podstatné zvýšení HAQ (podobné, které je viděno u pacientů s vysokým DAS) • Může přestat pracovat • Tito pacienti mohou profitovat z více agresivní léčby než je v současné době doporučováno. Conaghan PG, et al. Rheumatology 2010; 49: 1894– 1899) Kiely PD, et al. Rheumatology 2009; 48(Suppl. II): i 87. Deighton C, et al. Rheumatology 2010: doi: 10. 1093/rheumatology/keq 006 b
Porovnání účinnosti u pacientů se střední a vysokou aktivitou (T 54) DAS 28 > 5, 1 DAS 28 3, 2 -5, 1 Remise 34, 6 % 53, 8 % LDA 50, 9 % 69, 2 % Odpověď EULAR (dobrá) 50, 9 % 69, 2 % -3, 3 -2, 5 ∆ DAS
Indikační kritéria • EULAR 2016 • ČRS 2016 • ACR 2016 • SÚKL 2001 střední a vysoká aktivita DAS > 5, 1 (vysoká aktivita)
Cíle léčby • EULAR • ČRS • ACR • SÚKL remise a stav nízké aktivity pokles o > 1, 2 (7, 3 – 5, 8 – úspěšná léčba? ) • Koncept léčba k cíli
Výhledy do budoucna I. • Nové biologické léky s jiným mechanizmem účinku - u RA – IL-6 inhibitory - u AS – IL-17, IL-23 / IL-12 inhibitory - u Ps. A – IL -17, IL-23 / IL-12 inhibitory • Cílená syntetická léčba (ts DMARD) - tofacitinib - baricitinib - inhibitory fosfodiesterázy- apremilast • Biosimilars - infliximab - adalimumab - etanercept
Výhledy do budoucna II. • Více léků, širší indikace • Pokles ceny biologických léků • Složitější strategie (early, switching, tapering, cykling) • Hledání „optimálního léku“ pro každého pacienta (genomika, proteomika)
Závěry – klinická praxe v ČR • Nízká penetrace biologických léků (budget) • Zlevnění léčby – přínos biosimilars • Léčba pouze pacientů s vysokou aktivitou • Dlouhé trvání nemoci před 1. b. DMARD • T 2 T v klinické praxi? ?
Jak je možné pomoci? • MZ ČR - právní definice center (vyhláška MZ ČR) • SÚKL - spolupráce s Českou revmatologickou společností - akceptování odborných kritérií pro léčbu - transparentní úhrady • Pojišťovny - větší využití dat z národního registru ATTRA - navýšení rozpočtu pro biologickou léčbu • Lékaři - kontinuální edukace lékařů a spolupráce s pacienty • Pacienti - úloha pacientských organizací, edukace
- Slides: 36